主要外科治疗

手术切除原发肿瘤是直肠癌的主要治疗手段。对于某些临床T1期肿瘤,可行局部切除术,而其他分期的肿瘤则需要进行直肠系膜切除术。极少数T2期患者也可以进行局部切除。局部切除失败而需要改为直肠系膜切除术的发生率为4%-8%(中低位直肠癌行全直肠系膜切除术[TME],对于高位直肠癌,肿瘤下缘距直肠系膜切缘至少5厘米)[1][2][3][4][5]

直肠系膜切除术后局部复发率较低,一些研究者因此质疑是否需要常规使用辅助放疗。因首次手术失败多仅为局部复发,故围手术期放疗对直肠癌的效果大于结肠癌[6]

术前放化疗

根据几项研究的结果,对于临床T3-T4期或淋巴结阳性的患者,术前放化疗已经成为标准治疗。

德国直肠癌研究组

多项关于术前放化疗的II期临床研究显示,在术前放疗有助于改善放化疗的毒性谱,增加手术保留肛门括约肌的可能性。德国直肠癌研究组招募了823例超声(US)分期为T3-T4期或淋巴结阳性的直肠癌患者,这些患者被随机分组,接受术前放化疗或术后放化疗(对肿瘤和盆腔淋巴结行放疗:50.4Gy,共分为28次,每日一次;同步化疗:于放疗的第1周和第5周,5-氟尿嘧啶(5-FU)1000mg/m2输液,每日一次,每周5天)[7]。所有患者均接受TME和以5-FU为基础的4程术后化疗。

术前放化疗组和术后放化疗组的5年总生存率分别为76%和74%(P=0.80)、5年累积局部复发率分别为6%和13%(P=0.006)。术前放化疗组的患者中有27%出现了3级或4级急性毒性反应,而术后放化疗组相应比例则为40%(P=0.01)。两组长期毒性反应发生率分别为14%和24%(P=0.01)[7]。[ 证据等级:1iA​]两组接受经腹会阴联合直肠癌切除术(APR)的病例数没有差异。但随机分组前由外科医生决定需行经腹会阴联合切除术的194例直肠癌患者中,术前放化疗组患者的肛门括约肌保留率高于术后放化疗组,有统计学显著性(P=0.004)。

目前,经过11年中位随访期,该研究对结果进行了更新[8]。两个治疗组的10年总生存率(OS)相同(10年OS分别为59.6%和59.9%,P=0.85)。但术前放化疗组患者的局部病灶控制获益仍高于术后放化疗组的患者(10年累积局部复发率分别为7.1%和10.1%,P=0.048)。两组10年累积远处转移率和无病生存率(DFS)没有显著差异。术后放化疗组的患者中,病理分期为I期,而结直肠腔内超声高估分期至T3、T4或N1期的患者比例为18%,术前放化疗组被高估分期的患者比例相似[8]

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究项目(NSABP)

类似地, NSABP R-03​临床研究也对比了临床分期为T3、T4期或淋巴结阳性的患者接受术前放化疗或术后放化疗的效果。化疗方案包括氟尿嘧啶和亚叶酸,放疗剂量为45Gy,分25次照射,外加5.4Gy强化照射。研究计划的样本量为900例患者,但因招募速度过慢而提前结束,截止结束时共招募了267例患者。中位数为8.4年的随访结果显示,术前放化疗可以显著改善5年DFS(64.7%,术后放化疗组为53.4%,P=0.011)。两个治疗组的OS没有显著差异,这一结果和德国直肠癌研究相似(术前放化疗和术后放化疗组的OS分别为74.5%和65.6%,P=0.065)[9]。[ 证据等级:1iiA​]

术后放化疗

近年来,术后辅助治疗方案的发展倾向于放疗和系统治疗的整合,对两者的技术也有了新的定义。由胃肠道肿瘤研究组( GITSG-7175)、梅奥/中北部癌症治疗组( NCCTG-794751)和美国国家外科辅助乳腺和肠道项目( NSABP-R-01)主导的一系列前瞻性随机临床研究显示,对于II期和III期直肠癌患者,术后放疗和基于5-FU的化疗效果得到认可[10][11][12]。[ 证据等级:1iiA​]这些研究显示,术后放疗结合化疗有助于改善无病生存时间(DFS)和OS。这些结果发布后,1990年美国国家癌症研究所主办的共识发展会议指出,对于II期和III期直肠癌患者,推荐术后接受联合放化疗[13]

化疗

后续的一些临床研究试图通过优化化疗药物和给药途径来增加放疗敏感性,以此提高患者的生存获益。首个成功的化疗药物组合为5-FU和司莫司汀,司莫司汀目前尚未上市,此前进行的相关研究认为司莫司汀可能增加肾毒性反应和白血病的发生。

此后GITSG进行的随机临床研究的随访结果显示,在放疗和5-FU化疗的基础上,司莫司汀并不增加患者生存获益[14]。[ 证据等级:1iiA]组间86-47-51研究( NCCTG-864751[MAYO-864751])显示,在整个放疗期间接受5-FU连续输液(225mg/m2/日)的患者相较于推注5-FU(放疗第1周和第5周每周三次推注500mg/m2)的患者,其OS改善10%[15]。[ 证据等级:1iiA]

此后数项研究尝试寻找5-FU的最佳给药方法。组间0114研究( INT-0114[CLB-9081])中位随访7.4年的最终结果显示,对于II期和III期直肠癌患者,在5-FU术后化疗的基础上联用亚叶酸(LV)或左旋咪唑(或同时联用),患者总生存和局部病灶控制率均无差异[16]。[ 证据等级:1iiA]组间0144研究( SWOG-9304[NCT00002551])为三分组随机临床试验,旨在对比辅助化疗全6周期5-FU连续输液和仅在盆腔放疗期间5-FU连续输液的效果[17]

组1在放疗前后分别接受2程化疗,各为期5天,分别于放疗前(500mg/m2/天)和放疗后( 450mg/m2/天)静脉推注5-FU,放疗期间接受长时间5-FU静脉输液( 225mg/m2/天)。

组2在放疗前( 300mg/m2/天,共42天)、放疗后( 300mg/m2/天,共56天)和放疗中( 225mg/m2/天)接受5-FU连续输液。

组3放疗前后分别接受2程5-FU/LV静脉推注化疗,各为期5天,分别为放疗前(5-FU 425mg/m2/天,LV 20mg/m2/天),放疗后( 5-FU 380mg/m2/天,LV 20mg/m2/天),和放疗期间(每28天为一程,每程第1-4天给药,5-FU 400mg/m2/天,LV 20mg/m2/天)。并在放疗前后每14天连续3天用左旋咪唑(150mg/天)。

中位随访时间为5.7年,致死性毒性事件发生率小于1%,两个静脉推注组(组1和组3)3级和4级毒性反应发生率分别为55%和49%,连续输液组对应的发生率则为4%。三组的DFS、OS和局部失败率(LRF)未见差异。(三组的数据范围:3年DFS:67%-69%;3年OS:81%-83%;LRF:4.6%-8%)[17]。[ 证据等级:1iiA]

添加放疗

由上述数据可见,对于II期和III期结肠癌,术后放疗和5-FU化疗会使患者受益。对于 NSABP-R-01临床试验的随访研究( NSABP-R-02研究)着重分析了对化疗患者添加放疗是否能够提高R-01研究中患者的生存获益[18]。[ 证据等级:1iiA]分析发现进行放疗可以显著降低5年局部复发率(放化疗组和化疗组5年局部复发率分别为8%和13%,P=0.02),但受试者生存率没有显著受益。放疗对预后因素的具体影响难以分析,放疗似乎可以提高60岁以下患者以及经腹会阴直肠癌切除术患者的生存率。这一临床试验在肿瘤学界引起了大范围的讨论,分析术后放疗在治疗中的具体作用。目前,局部区域性复发仍然是临床上的重要问题,舍弃放疗似乎仍言之尚早。

使用包括TME在内的各项外科治疗后,某些患者术后盆腔治疗失败概率小,可以不接受术后放疗。由荷兰结直肠癌研究组( DUT-KWF-CKVO-9504)主导的临床试验中,患有可切除性直肠癌(I-IV期)的患者被随机分组,接受TME或TME加术后短期放疗(5Gy×5天)。研究结果显示,患者的2年OS没有差异(两治疗组均为82%)[19]。[ 证据等级:1iiA​]放疗组的局部复发率(2.4%)较TME手术组(8.2%)有显著降低(P<0.001)。

目前,对于未加入临床试验的II期和III期直肠癌患者,常规术后治疗包括5-FU持续输液化疗同时给予45Gy-55Gy的盆腔放疗、4程静脉推注5-FU辅助维持化疗(联合或不联合亚叶酸)。

对接受术后化疗与放疗的患者进行分析,结果发现这些患者比仅接受手术的患者罹患慢性肠道功能障碍的可能性更高[20]。改善放疗方案和技术可以使这些治疗相关并发症的发生率降到最低,相关的放疗技术包括:多盆腔野放疗、俯卧位放疗、个体化定制肠道固定模具(腹板)、膀胱充盈、口服造影剂观察小肠和三维或对照治疗方案。

奥沙利铂对局限病变的作用

根据数项研究结果,在治疗中加入奥沙利铂不增加原发肿瘤的治疗获益,反而增加急性治疗相关毒性事件的发生。

奥沙利铂辅助化疗

奥沙利铂与5-FU-亚叶酸联用时对患有转移性结直肠癌的患者有显著疗效。一项国际多中心奥沙利铂/5-FU/亚叶酸对于II期或III期结肠癌的辅助化疗效果研究(MOSAIC[NCT00275210])对比了6个月的FOLFOX4化疗方案(LV 200mg/m2输液2小时之后推注5-FU 400mg/m2,继而每14天连续2天5-FU 600mg/m2输液22小时,第1天奥沙利铂85mg/m2输液2小时,与LV同时给药)和不含奥沙利铂的5-FU-亚叶酸方案的有效性与毒性反应[23]。每个治疗组各有1,123例患者入组。

该研究37个月随访期的初步结果显示,FOLFOX4方案组的3年DFS相较对照组有显著改善(分别为77.8%和72.9%,P=0.01),但初步报告显示OS无差异[24]。[ 证据等级:1iiDii]进一步长达6年的随访显示,所有参与研究的患者(包括II期和III期结肠癌患者)的OS无显著差异(两组的OS分别为78.5%和76.0%;HR为0.84;95%置信区间[CI]0.71-1.00)。亚组分析显示,接受FOLFOX4辅助化疗方案的III期结肠癌患者的6年OS为72.9%,而接受5-FU-亚叶酸的III期结肠癌患者的6年OS则为68.7%(HR,0.80;95%CI,0.65-0.97;P=0.023)[246]。[ 证据等级:1iiA]接受FOLFOX4方案治疗的患者中毒性反应发生率高于另一组,主要为中性粒细胞减少症(41%,大于3级)和可逆的周围感觉性神经病变(12.4%,大于3级)。以上为初步研究结果,和OS相关的更多信息还有待进一步研究。然而这些数据显示,FOLFOX4方案可以作为术后III期结肠癌患者的治疗选择[25]

目前已经结束的 NSABP C-07研究证实并进一步扩展了MOSAIC临床试验的结果[26]。NSABP C-07研究共纳入2,492例II期或III期结肠癌患者,患者被随机分组接受FLOX方案(每疗程8周,每疗程第1、15、29天接受奥沙利铂85mg/m2 2小时静脉输液,每疗程第1、8、15、22、29、36天接受接受LV500mg/m2 2小时静脉输液,LV输液开始1小时后静脉推注5-FU 500mg/m2,每疗程后休息2周,共进行3程化疗[24周])或不含奥沙利铂的FLOX方案(Roswell Park方案)。Roswell Park方案治疗组的3年与4年DFS分别为71.8%和67%,而FLOX方案治疗组的3年和4年DFS分别为76.1%和73.2%。危险比为0.80(95%置信区间[CI]:0.69-0.93),FLOX治疗组的风险下降了20%(P<0.004)。

放化疗和手术后的辅助化疗

许多肿瘤学家推荐患者使用FOLFOX化疗方案作为标准的直肠癌辅助化疗方案。但是目前没有相关的直肠癌数据支持这一建议。在目前对比不同辅助化疗的组间临床研究中,FOLFOX方案通常作为标准治疗组。例如如东部肿瘤合作组一项的临床研究( ECOG-E5202​[NCI-2009-00562])中,II期和III期直肠癌患者被随机分配接受6个月含贝伐单抗和不含贝伐单抗的术前或术后FOLFOX放化疗。

奥沙利铂联合放化疗

临床前研究发现奥沙利铂有放射致敏性;[27]联用奥沙利铂与含氟尿嘧啶放化疗的II期临床研究结果显示,病理完全缓解(pCR)率在14%至30%不等[28][29][30][31][32]。多项临床研究数据显示,pCR率和无远处转移生存、DFS和OS等临床终点相关[33][34][35]

ACCORD 12/0405-Prodige2临床试验以pCR作为主要终点(但pCR目前未证实可以代替OS),此研究将598例肛诊可及的T2、T3或可切除的T4期直肠癌患者随机分组接受以下治疗:术前放疗(共5周,45Gy的放射剂量分为25次)联合卡培他滨(每7天中5天,每天两次,800mg/m2),或更高剂量放疗(共5周,50Gy分为25次)联合相同剂量卡培他滨与奥沙利铂(每周50mg/m2)[36]。放化疗完成后,两个治疗组98%的患者接受了TME分期评估,评估间隔时间中位数为6周。尽管含奥沙利铂的治疗组中达到pCR的患者比例更高(分别为19.2%和13.9%),但这一差异并没有统计学差异(P=0.09)。并且奥沙利铂治疗组3级和4级毒性反应的发生率显著高于对照组(分别为25%和11%,P<0.001),两组接受保留肛门括约肌手术的患者比例无差异(分别为75%和78%)。因此对于直肠癌的患者,非临床研究的治疗中并不推荐同时使用奥沙利铂和放疗。

类似地,STAR-01临床研究也分析了奥沙利铂联合5-FU放化疗对于局部晚期直肠癌的作用[37]。这项意大利临床研究将患有可切除的、局部晚期、临床分期为T3或T4和(或)临床分期达N1至N2期的中低位直肠腺癌患者随机分组,分别接受5-FU连续输液联合放疗,或者在此基础上联合奥沙利铂(60mg/m2)。研究主要临床终点为OS,初步研究汇报了符合方案集的术前治疗缓解率结果。两个治疗组的pCR率均为16%。(OR:0.98;95%CI:0.66-1.44;P=0.904)两组病理学上阳性淋巴结数、超过固有肌层的肿瘤浸润或周围边缘阳性率均无差异。奥沙利铂治疗组中3级和4级毒性反应发生率较高(分别为24%和8%,P<0.001)。包括OS在内的长期指标评估目前还未报道[37]。[ 证据等级:1iiA]

NSABP-R-04临床研究安排1,608例临床分期为T3、T4期或有阳性淋巴结的距肛缘300px内直肠癌患者以2×2随机分组设计接受以下四种治疗方案:

本研究的主要目的为局部肿瘤控制。

该研究的初步结果在2011年的美国临床肿瘤学协会年会上公布,结果显示,5-FU和卡培他滨治疗组间、含和不含奥沙利铂治疗组间的pCR率、保留括约肌手术率和外科分期下降程度均无显著变化。和其他研究结果类似,奥沙利铂组3级和4级毒性反应有显著增高(分别为15.4%和6.6%,P<0.001)[38]。[ 证据等级:1iiD]

德国的CAO/ARO/AIO-04临床研究将1,236例临床分期为T3或T4期或有阳性淋巴结的距肛门300px内直肠癌患者随机分配接受放化疗联合5-FU(第1周和第5周)或放化疗联合每日5-FU(250mg/m2)与奥沙利铂(50mg/m2)治疗[39]。和此前研究的不同处在于,奥沙利铂治疗组患者的pCR率有显著的升高(分别为17%和13%,P=0.038),3级和4级的毒性反应发生率没有显著差异,但是奥沙利铂治疗组腹泻、恶心和呕吐的发生率高于对照组。不排除上述结果与研究中的5-FU方案在两个治疗组的剂量差异相关。本研究的主要终点为DFS,不同的治疗方案对于DFS的影响有待进一步随访研究证实[39]。[ 证据等级:1iiD]

治疗毒性

对于直肠癌盆腔放疗的急性副作用主要是胃肠道毒性导致,这些副作用大多为自限性,在治疗结束后的4-6周内消退。而值得重视的是直肠癌治疗后的潜在晚期并发症。接受直肠癌积极外科治疗的患者,尤其是未保留肛门括约肌的患者可能存在一些长期症状[40]。经过辅助放疗的患者发生慢性肠道功能障碍、肛门直肠括约肌功能障碍(若手术保留括约肌)和性功能障碍的几率高于单纯手术切除的患者[41][42][43][44][45][46][47]

Cochrane综述强调了手术并发症风险增高的问题和术后晚期直肠功能、性功能障碍与辅助放疗的关系[40]。优化放疗方案与技术可能会减少放疗相关急性和晚期并发症的发生,这些技术包括:[48][49][50]

使用高能量的放疗仪器。

使用多盆腔野放疗。

患者俯卧位。

​个体化定制模具(腹板),尽量使小肠远离放射野,并且在放疗过程中固定患者。

放疗期尽量充盈膀胱,使小肠远离放射野。

治疗计划期间口服对比剂剂以显示小肠位置,尽可能使小肠远离放射野。

使用三维或其他高级放疗计划技术。

和美国使用的术前长时间放化疗相比,欧洲常用的方案为在一周内完成术前放疗(5Gy,每天一次,共5天),一周后进行手术,这一差异主要是因为担心出现美国患者中单次高放射剂量引起的晚期副作用。

一项波兰研究将316例患者随机分组,接受术前长期放化疗(50.4Gy,分28次,每日一次,联合5-FU和LV化疗)或短期放疗(25Gy,分5次)[47]。尽管本研究的主要终点为括约肌保留率,但两组的晚期毒性反应发生率无显著差异(长期治疗组7%,短期治疗组10%)。值得注意的是,本研究未报道肛门括约肌和性功能相关的数据,毒性反应系医生记录,而非患者报告。

对于目前进行的比较术前和术后放化疗有效性的临床研究,除了按传统方法将DFS和OS 直肠癌的治疗–专业版 (PDQ®)

主要外科治疗

手术切除原发肿瘤是直肠癌的主要治疗手段。对于某些临床T1期肿瘤,可行局部切除术,而其他分期的肿瘤则需要进行直肠系膜切除术。极少数T2期患者也可以进行局部切除。局部切除失败而需要改为直肠系膜切除术的发生率为4%-8%(中低位直肠癌行全直肠系膜切除术[TME],对于高位直肠癌,肿瘤下缘距直肠系膜切缘至少5厘米)[1][2][3][4][5]

直肠系膜切除术后局部复发率较低,一些研究者因此质疑是否需要常规使用辅助放疗。因首次手术失败多仅为局部复发,故围手术期放疗对直肠癌的效果大于结肠癌[6]

术前放化疗

根据几项研究的结果,对于临床T3-T4期或淋巴结阳性的患者,术前放化疗已经成为标准治疗。

德国直肠癌研究组

多项关于术前放化疗的II期临床研究显示,在术前放疗有助于改善放化疗的毒性谱,增加手术保留肛门括约肌的可能性。德国直肠癌研究组招募了823例超声(US)分期为T3-T4期或淋巴结阳性的直肠癌患者,这些患者被随机分组,接受术前放化疗或术后放化疗(对肿瘤和盆腔淋巴结行放疗:50.4Gy,共分为28次,每日一次;同步化疗:于放疗的第1周和第5周,5-氟尿嘧啶(5-FU)1000mg/m2输液,每日一次,每周5天)[7]。所有患者均接受TME和以5-FU为基础的4程术后化疗。

术前放化疗组和术后放化疗组的5年总生存率分别为76%和74%(P=0.80)、5年累积局部复发率分别为6%和13%(P=0.006)。术前放化疗组的患者中有27%出现了3级或4级急性毒性反应,而术后放化疗组相应比例则为40%(P=0.01)。两组长期毒性反应发生率分别为14%和24%(P=0.01)[7]。[ 证据等级:1iA​]两组接受经腹会阴联合直肠癌切除术(APR)的病例数没有差异。但随机分组前由外科医生决定需行经腹会阴联合切除术的194例直肠癌患者中,术前放化疗组患者的肛门括约肌保留率高于术后放化疗组,有统计学显著性(P=0.004)。

目前,经过11年中位随访期,该研究对结果进行了更新[8]。两个治疗组的10年总生存率(OS)相同(10年OS分别为59.6%和59.9%,P=0.85)。但术前放化疗组患者的局部病灶控制获益仍高于术后放化疗组的患者(10年累积局部复发率分别为7.1%和10.1%,P=0.048)。两组10年累积远处转移率和无病生存率(DFS)没有显著差异。术后放化疗组的患者中,病理分期为I期,而结直肠腔内超声高估分期至T3、T4或N1期的患者比例为18%,术前放化疗组被高估分期的患者比例相似[8]

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究项目(NSABP)

类似地, NSABP R-03​临床研究也对比了临床分期为T3、T4期或淋巴结阳性的患者接受术前放化疗或术后放化疗的效果。化疗方案包括氟尿嘧啶和亚叶酸,放疗剂量为45Gy,分25次照射,外加5.4Gy强化照射。研究计划的样本量为900例患者,但因招募速度过慢而提前结束,截止结束时共招募了267例患者。中位数为8.4年的随访结果显示,术前放化疗可以显著改善5年DFS(64.7%,术后放化疗组为53.4%,P=0.011)。两个治疗组的OS没有显著差异,这一结果和德国直肠癌研究相似(术前放化疗和术后放化疗组的OS分别为74.5%和65.6%,P=0.065)[9]。[ 证据等级:1iiA​]

术后放化疗

近年来,术后辅助治疗方案的发展倾向于放疗和系统治疗的整合,对两者的技术也有了新的定义。由胃肠道肿瘤研究组( GITSG-7175)、梅奥/中北部癌症治疗组( NCCTG-794751)和美国国家外科辅助乳腺和肠道项目( NSABP-R-01)主导的一系列前瞻性随机临床研究显示,对于II期和III期直肠癌患者,术后放疗和基于5-FU的化疗效果得到认可[10][11][12]。[ 证据等级:1iiA​]这些研究显示,术后放疗结合化疗有助于改善无病生存时间(DFS)和OS。这些结果发布后,1990年美国国家癌症研究所主办的共识发展会议指出,对于II期和III期直肠癌患者,推荐术后接受联合放化疗[13]

化疗

后续的一些临床研究试图通过优化化疗药物和给药途径来增加放疗敏感性,以此提高患者的生存获益。首个成功的化疗药物组合为5-FU和司莫司汀,司莫司汀目前尚未上市,此前进行的相关研究认为司莫司汀可能增加肾毒性反应和白血病的发生。

此后GITSG进行的随机临床研究的随访结果显示,在放疗和5-FU化疗的基础上,司莫司汀并不增加患者生存获益[14]。[ 证据等级:1iiA]组间86-47-51研究( NCCTG-864751[MAYO-864751])显示,在整个放疗期间接受5-FU连续输液(225mg/m2/日)的患者相较于推注5-FU(放疗第1周和第5周每周三次推注500mg/m2)的患者,其OS改善10%[15]。[ 证据等级:1iiA]

此后数项研究尝试寻找5-FU的最佳给药方法。组间0114研究( INT-0114[CLB-9081])中位随访7.4年的最终结果显示,对于II期和III期直肠癌患者,在5-FU术后化疗的基础上联用亚叶酸(LV)或左旋咪唑(或同时联用),患者总生存和局部病灶控制率均无差异[16]。[ 证据等级:1iiA]组间0144研究( SWOG-9304[NCT00002551])为三分组随机临床试验,旨在对比辅助化疗全6周期5-FU连续输液和仅在盆腔放疗期间5-FU连续输液的效果[17]

组1在放疗前后分别接受2程化疗,各为期5天,分别于放疗前(500mg/m2/天)和放疗后( 450mg/m2/天)静脉推注5-FU,放疗期间接受长时间5-FU静脉输液( 225mg/m2/天)。

组2在放疗前( 300mg/m2/天,共42天)、放疗后( 300mg/m2/天,共56天)和放疗中( 225mg/m2/天)接受5-FU连续输液。

组3放疗前后分别接受2程5-FU/LV静脉推注化疗,各为期5天,分别为放疗前(5-FU 425mg/m2/天,LV 20mg/m2/天),放疗后( 5-FU 380mg/m2/天,LV 20mg/m2/天),和放疗期间(每28天为一程,每程第1-4天