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治疗选择概述

Barrett化生在食管腺癌中的高发提示Barrett食管是一种癌前病变。对于在Barrett化生粘膜中存在重度不典型增生的患者,强烈建议应予以切除病灶。而对Barrett化生患者采取内镜检测可以发现更早期食管腺癌,并提高治愈性切除的可能性[1]。食管癌患者的生存率较低。局限于食管粘膜和粘膜下层的无症状性小肿瘤只被偶然发现。对于这些小肿瘤,首选治疗是手术。一旦患者出现症状(如多数情况下出现吞咽困难),食管癌通常已经浸润至固有肌层,且可能已出现淋巴结转移或远处转移。

对于已存在完全性食管梗阻,但尚无全身转移证据的患者,解决吞咽困难的传统办法通常是手术切除病灶,并使用胃代食管。在美国,食管癌患者的中位患病年龄为67岁[2]。一项回顾性研究共纳入由同一手术团队在17年间连续手术的505例食管癌患者,结果显示年龄大于70岁的患者与小于70岁的患者相比,围手术期死亡率、中位生存期及食管切除术对于吞咽困难的缓解作用均无统计学显著差异[3][证据等级:3iiA和3iiB] 。需要说明的是,此项研究中所有患者是否采取手术治疗均是基于潜在的手术风险。对于可手术切除的患者,不可用单一的年龄因素决定治疗方案。

目前对于优先选用何种手术方式仍有争议。现多采用以下两种手术方式:第一种方案采用经食管裂孔食管切除术联合胃代食管、颈部吻合术;第二种方案采用经胸食管切除术联合胃代食管、上胸部或颈部吻合术。一项研究结果显示,相比于需要进行扩大淋巴结清扫的经胸食管切除术,经食管裂孔食管切除术的死亡率更低;但二者之间,总体中位无病生存期和质量调整生存期并无显著的统计学差异[4]。类似地,亦有研究报道使用QOL认证测定量表进行评估,上述两种不同手术方式的长期生活质量(QOL)并无差异[5]。对于存在不完全性食管梗阻的患者,在某些情况下,可以通过放置金属内支架缓解吞咽困难症状[6];若上述患者肿瘤扩散或不具备手术条件,亦可通过放射性治疗缓解症状。其他用于缓解吞咽困难症状的治疗手段亦有报道,包括可清除管腔内肿瘤的激光疗法及电凝术[7][8][9][10]

可切除性食管癌患者经手术治疗后,5年生存率为5%到30%不等,早期患者生存率更高,同时伴随着不到10%的手术死亡率[11]。为了避免围手术期死亡并同时缓解吞咽困难,一些研究采取了同步放化疗方案。肿瘤放射治疗协作组织进行了一项随机临床试验( RTOG-8501),将同步放化疗方案与单纯放疗方案对比,结果显示联合治疗组5年生存率显著提高(分别为27%与0%)[12]。[ 证据等级:1iiA]此外,该临床试验的8年随访研究结果显示同步放化疗治疗组患者总生存率为22%[12]。另一项东部肿瘤协作组临床试验( EST-1282)共入组135例患者,结果显示与单纯放射治疗相比,接受同步放化疗患者的2年生存率更高;这一结果亦与上述组间临床试验相似[12]。[ 证据等级:1iiA]在RTOG-8501的基础上,研究者进一步设计了组间试验-0123( RTOG-9405),该试验将236例局限性食管癌患者随机分为两组:试验组采取同步放化疗方案,即大剂量放疗(64.8 Gy)联合4个月的氟尿嘧啶(5-FU)+顺铂化疗;对照组为常规剂量放疗(50.4Gy)联合同化疗方案[14]。虽然该试验最初预计共招募298例受试者,但由于试验中期分析已经提示应用大剂量放疗方案基本无益处,故该试验在1999年已被停止。在平均2年的随访时间内,大剂量与常规剂量放疗组在中位生存期(分别13月与18月)、2年生存率(分别31%与40%)及局部/区域无效(分别56%与52%)方面均无统计学显著差异[14]。[ 证据等级:1iiA]

术前同步放化疗

根据一些随机临床试验的结果,术前同步放化疗联合手术治疗是食管癌IB、II、III及IVA期食管癌的标准治疗方案。

正在进行的 CROSS(NCT01498289)研究有366例可切除性食管或胃食管交界处肿瘤患者随机分为两组,一组仅接受手术治疗;另一组则在术前每周给予卡铂(剂量滴定至AUC[曲线下面积]为2mg/mL/min)加紫杉醇(根据BSA[体表面积]计算,50mg/m2)联合同步放疗(41.4Gy,分23次),共5周[15]。[ 证据等级: 1iiA​]大多数入组患者均为食管腺癌(75%)。

经过45个月的中位随访期,研究发现同步放化疗方案组的中位OS为49.4月,而单独手术组的中位OS为24个月(危险比[HR]为0.657;95%置信区间[CI]为0.495-0.871,P=0.003)。此外,术前同步放化疗方案还可以提高手术R0切除率(R0切除定义为手术切缘1 mm以内无肿瘤残留的完全切除术,R0级手术比例分别为92%和69%,P<0.001)。在接受同步放化疗的患者中,29%的患者达到病理学完全缓解。而两组的术后并发症及住院死亡率基本相似。同步放化疗组最常见的血液学副反应为白细胞减少(6%)和中性粒细胞减少(2%)。而该组中最常见的非血液学副反应为食欲不振(5%)和乏力(3%)[15]

其他III期临床试验比较了术前同步放化疗方案与单纯手术治疗食管癌患者的疗效[15][16][17][18][19]。[ 证据等级:1iiA]一项多中心前瞻性随机临床试验在食管鳞状细胞癌患者中进行了上述对比,该研究采用了术前化疗(如顺铂)联合同步放疗(37Gy,每次3.7Gy)方案。与单纯手术组对比,术前同步放化疗组患者的OS无显著差异,且术后死亡率显著增加(分别12%与4%)[16]。另一项单中心的III期临床试验对食管腺癌患者进行了类似对比。该试验采用了术前诱导放化疗方案即5-FU/顺铂方案联合40Gy放疗方案(每次2.67Gy),结果提示与单纯手术组对比,放化疗组患者生存期稍有延长(分别16个月和11个月)[17]。其后的另一项单中心临床试验将食管癌患者(75%为食管腺癌)随机分为单纯食管切除组和术前放化疗组,后者采用5-FU、顺铂加长春花碱化疗方案联合同步放疗(每次1.5Gy,每天2次,共45Gy)[18]。中位随访时间超过8年,结果显示单纯手术治疗组与术前同步放化疗组患者的中位生存期(分别17.6个月和16.9个月)、OS(3年OS分别16%与30%)及无病生存率(3年生存率分别16%和28%)无统计学显著差异。 一项组间临床试验(CALGB-9781)将475例可切除性胸段食管腺癌或鳞癌患者随机为单纯手术组及术前放化疗(5-FU与顺铂,50.4Gy)联合食管切除加淋巴结清扫组[19]。[ 证据等级: 1iiA]该项临床试验由于患者入组困难而被迫停止;但已入组的56例患者及中位数为6年的随访结果显示,三方案联合组的中位生存期为4.48年(95%CI,2.4年-不可估计),单纯手术组为1.79年(95%CI,1.41-2.59年);联合治疗组的5年生存率为39%(95%CI,21%-57%),单纯手术组为16%(95%CI,5%-33%)。

德国一项III期临床试验在T3或T4期食管鳞状细胞癌患者中对以下两种治疗方案进行比较:第一种治疗方案为诱导化疗(推注注射5-FU、亚叶酸、依托泊苷及顺铂,共3程)加后续同步放化疗(顺铂、依托泊苷,40 Gy)联合手术(A组);第二种治疗方案为上述同方案诱导化疗,并同步放化疗(至少65Gy),不联合手术(B组)[20]。[ 证据等级: 1iiA]试验的主要终点为OS。通过对随机分组的172例患者随访发现,两治疗组的2年OS不具有统计学差异(A组:39.9%;95%CI,29.4%-50.4%;B组:35.4%;95%CI,25.2%-45.6%;0.15等价性秩和检验,P<0.007)。关于局部无进展生存率(PFS),手术组(2年PFS为64.3%;95%CI,52.1%-76.5%)则要高于单纯放化疗组(2年PFS为40.7%;95%CI,28.9%-52.5%;B组比A组的HR为2.1;95%CI,1.3-3.5;P<0.003)。而在治疗相关死亡率方面,手术组也要高于单纯放化疗治疗组(分别为12.8%与3.5%;P<0.03)。

术前单纯化疗

目前多项随机临床试验正在评估术前化疗的疗效,包括 NCT00525785试验[21][22]。[ 证据等级: 1iiA]一项组间临床试验纳入440例符合以下条件的患者:局限性、可手术治疗的食管癌,不限细胞学类型。该试验将受试者随机分为两组,一组接受术前氟尿嘧啶(5-FU)加顺铂化疗联合手术治疗,术后辅助化疗2程;另一组单纯接受手术治疗。经过中位数为55个月的随访期,研究者发现化疗/手术组与单纯手术组在中位生存期(分别为14.9个月和16.1个月)、2年生存率(分别为35%和37%)方面无显著统计学差异。辅助化疗并不增加手术相关死亡率。英国医学研究理事会食管癌工作组开展的临床试验共802例可切除性食管癌患者入组,不限细胞学类型。受试者被随机分为2组,分别为单纯手术治疗组及术前5-FU加顺铂化疗联合手术治疗组。经过中位数为37个月的随访,结果显示术前化疗组的中位生存期显著延长(16.8个月对比单纯手术组13.3个月,增加3.5个月;95%CI,3-14个月)。需要注意的是,出于以下原因上述临床试验的结果解读仍有争议:一方面受试者的肿瘤T或N分期并未在结果中呈现;另一方面,在随机分组前,肿瘤科医师能对患者行放射治疗。

中位时间为61个月的随访结果显示,术前化疗组患者的5年OS为55%,而术后化疗组患者的5年OS为43%(P=0.04)。但两组间的PFS无统计学显著差异(5年PFS分别为39%和44%;P=0.02)。此外,两组在术后并发症及治疗相关副作用方面均无显著差异[23]。基于上述结果,单纯术前化疗不伴放疗的治疗方案是否有效仍需进一步的临床评估。

另两项随机临床试验结果显示,术后放疗相比于单纯手术并不能显著提高OS[24][25]。[ 证据等级:1iiA​]所有新诊断的病人,均可接受不同治疗方案,或参与比较不同治疗方案的临床试验。

关于正在进行的临床试验信息请访问 NCI网站

对于所有正在进行治疗的食管癌患者,均应特别关注患者的营养支持治疗。(更多信息请参考PDQ总结 癌症治疗中的营养治疗。)

参考文献

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5. de Boer AG, van Lanschot JJ, van Sandick JW, et al.: Quality of life after transhiatal compared with extended transthoracic resection for adenocarcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 22 (20): 4202-8, 2004.[PUBMED Abstract]

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