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附录:随机对照试验

健康保险计划,美国,1963年 [1][2]

入组年龄:40到64岁。

随机分组:个体随机分组,但在不同组别间存在严重不平衡,包括绝经状态(P<0.0001)和教育程度(P=0.05)。

样本量:实验组为30,000到31,092例受试者;对照组为30,365到30,765例受试者。

报告的一致性:不同报告在样本量上各有差异。

试验组:每年进行一次双视图乳腺X线摄影(MMG)和CBE,持续3年。

对照组:常规护理。

依从性:未参与第一次筛查的受试者(占筛查总人群的35%)将不会再被录入试验。

干扰:在本试验外无法进行筛查性MMG检查,但对照组女性CBE检查频率未知。

死亡原因分析:如果受试女性在入组前即被诊断为乳腺癌,且在试验过程中死于乳腺癌,这样的受试者将不被纳入筛查组与对照组的对比。但是,两组如何确定这些应被排除的病例尚有差异。在筛查试验组,研究者会在试验过程中对患者进行初次筛查时做出判断。这些受试者一经排除,将不会参与试验的任何后续分析。根据试验设计,对照组不会进行规律的临床随访,因此对照组受试者在入组前的肿瘤状态难以明确。所以如果对照组的受试者最终死于乳腺癌,研究者需要进行回顾性研究以确定疾病诊断的具体日期。若疾病诊断发生于入组之前,则分析中排除该受试者。当对比两组乳腺癌相关死亡率的数据时,上述试验方法间的差别很可能会产生实质性的偏倚,而这个偏倚往往会偏向于筛查组更优。

分析方法:随访。

外部稽查:无。

随访时间:18年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%置信区间[CI]):随访10年时为0.71 (0.55-0.93) ;随访15年时为 0.77 (0.61-0.97)。

评论:本试验所应用的MMG检查由于采用了过时的技术和设备,其检查质量相比于之后的临床试验来说更差。此外,读者应该谨记本试验的干预措施包括了MMG和CBE。本试验存在的最主要问题在于以下两点:试验初期随机分组的可靠性、及组别间排除既往有乳腺癌病史的受试者时方式不同。

马尔默市,瑞典,1976年[3][4]

入组年龄:45到69岁。

随机分组:个体随机分组,MMG筛查试验一期临床试验(MMST I)将受试者根据出生年份分为不同的队列。而MMST II期试验收录了出生年份为1933年到1945年的女性组成完整队列,但是存在由于资源有限导致的差异。在两组间针对年龄进行的分析并未显示显著差异。

排除标准:瑞典的一项荟萃分析从干预组和对照组中分别剔除了393例和412例既往患有乳腺癌的女性。但总体上,干预组剔除的病例数比对照组多出了86例。

样本量:试验组和对照组分别为21,088例和21,195例受试者。

报告的一致性:患者数量并无差别。

试验组:每隔18到24个月进行一次双视图乳腺X线摄影(MMG),共5次。

对照组:常规护理,并在研究结束时进行一次MMG。

依从性:迁离马尔默市的受试者(每年2%)未被随访。第一次筛查时试验组女性受试者的参与度为74%;后续筛查时参与度均为70%。

干扰:24%的对照组受试者曾经接受过至少一次MMG,而对于年龄在45到49岁间的对照组女性而言,该比例为35%。

死亡原因分析:较早期研究中尸检率为76%,这一比例在其后的研究中有所下降。乳腺癌患者不知道死亡原因的分析情况。研究数据连接瑞典死亡原因登记处。

分析方法:开始使用评估分析法,随后作为瑞典荟萃分析的一部分,使用随访分析法[5]

外部稽查:无。

随访时间:12年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组对比对照组(95%CI):0.81 (0.62-1.07)。

评论:对照组的MMG筛查时间晚于试验组,因此评估分析需对此给出校正因子。在多数分析中都将马尔默的两项研究,即MMST I和MMST II结合起来。

东约特兰(双城临床试验的E城),瑞典,1977年[6][7][8]

入组年龄:40到74岁。

随机分组:地理集群分组,并根据居住地(城镇或乡村)、社会经济因素和体型进行分层。对随机分组的地理集群,研究者比较了基础乳腺癌的发病率和死亡率。试验组女性受试者的年龄大于对照组(P<0.0001),但这种差别对研究结果并无较大影响。

排除标准:干预组和对照组中均排除既往患有乳腺癌的女性,但不同报告中排除数量各有不同。瑞典荟萃分析则不考虑分组,将所有既往诊断为乳腺癌的女性予以排除。

样本量:报道各有不同,试验组和对照组的受试者数量分别为38,405-39,034例和37,145-37,936例。

报告的一致性:多样。

试验组:年龄小于50岁的女性每2年进行一次单视图MMG;年龄大于50岁的女性每33个月进行一次单视图MMG,共3次。

对照组:常规护理,并在研究结束时进行一次MMG。

依从性:89%的受试者完成了筛查。

干扰:双城试验中13%的女性应用MMG作为常规筛查的一部分,其中大部分发生于1983和1984年。

死亡原因分析:由一组当地的临床医师判定。瑞典荟萃分析使用瑞典死亡原因登记处的信息,重新统计试验结果,并与既往的研究结果进行对比,比较显示筛查的优势弱于之前所报道的。

分析方法:开始使用评估分析法,并对对照组MMG的延迟进行校正。随后作为瑞典荟萃分析的一部分,使用随访分析法[5]

外部稽查:无,但是乳腺癌发生病例及死亡数经由瑞典专家组最终裁定,该专家组中包括研究者[9]

随访时间:12年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):东约特兰试验为0.82(0.64-1.05)。

评论:关于随机分组及评估分析法尚有存疑,二者均需对对照组MMG的延迟时间予以校正。瑞典荟萃分析适当地解决了这些问题。

科帕尔贝里市 (双城临床试验的W城),瑞典,1977年 [6][7][8]

入组年龄:40到74岁。

随机分组:地理集群分组,并根据居住地(城镇或乡村)、社会经济因素和体型进行分层。对随机分组的地理集群,研究者比较了基础乳腺癌的发病率和死亡率。试验组女性受试者的年龄大于对照组(P<0.0001),但这种差别对研究结果并无较大影响。

排除标准:干预组和对照组中均排除既往患有乳腺癌的女性,但不同报告中排除数量各有不同。

样本量:报道各有不同,试验组和对照组的受试者数量分别为38,562-39,051例和18,478-18,846例。

报告的一致性:多样。

试验组:年龄小于50岁的女性每2年进行一次单视图MMG;年龄大于50岁的女性每33个月进行一次单视图MMG,共3次。

对照组:常规护理,并在研究结束时进行一次MMG。

依从性:参与度89%。

干扰:双城试验中13%的女性应用MMG作为常规筛查的一部分,其中大部分发生于1983和1984年。

死亡原因分析:由一组当地的临床医师判定(见上述东约特兰试验)。

分析方法:评估分析法。

外部稽查:无,但是乳腺癌发生病例及死亡数经由瑞典专家组最终裁定,该专家组中包括研究者[9]

随访时间:12年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):0.68(0.52-0.89)。

爱丁堡,英国,1976年[10]

入组年龄:45到64岁。

随机分组:根据临床医师诊所进行集群分组,然而试验开始后许多随机分组安排均已改变。由于每个诊所的医师需要判断就诊女性是否符合试验入组标准,因此受试者的录入并非持续进行。直至试验结束后,不同诊所之间社会经济状态间的巨大差异才受到关注。

排除标准:两组均将既往患有乳腺癌的女性排除,但试验组(338例)剔除的病例数多于对照组(177例)。

样本量:试验组和对照组分别有23,226例和21,904例受试者。

报告的一致性:良好。

试验组:第一次筛查为双视图MMG联合CBE;此后每年进行一次CBE,并分别在第3、5和7年,进行一次单视图MMG。

对照组:常规护理。

依从性:61%的受试者完成了筛查。

干扰:无。

死亡原因分析:癌症登记数据。

分析方法:随访分析法。

外部稽查:无。

随访时间:10年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):0.84(0.63-1.12)。

评论:随机分组过程存在瑕疵。对照组的全因死亡率高于筛查组女性,这一结果极可能与两组间社会经济状态的差异有关。全因死亡率的这种差异比对照组的乳腺癌相关死亡率高4倍,因而,这可能是对照组的乳腺癌死亡率高于筛查组的原因。尽管最终分析采用了校正因子,但可能尚不足于校正分析结果。

本项研究的研究设计和实施过程,使得该研究结果难以进行评估或与其他试验结果进行联合分析。

NBSS-1,加拿大,1980年 [11]

入组年龄:40到49岁。

随机分组:根据分组列表上的姓名进行个体随机分组。尽管有人对试验的随机分组过程提出质疑,针对该过程的完全独立回顾分析却显示,尚无证据证明分组过程中出现分组错乱,即便有,分组错乱的数量也不太可能会影响到试验结果[12]

排除:很少,各组间保持平衡。

样本量:试验组有25,214例受试者(在入组CBE检查后,受试者100%完成了后续筛查),对照组有25,216例受试者。

报告的一致性:佳。

试验组:每年进行双视图MMG和CBE,持续4到5年。

对照组:常规护理。

依从性:试验初期100%受试者完成了筛查;第五次筛查时该比例降至85.5%。

干扰:常规护理组26.4%出现了干扰。

死亡原因分析:根据死亡证明确定,部分可疑病例交由不了解实验详情的审核小组核定。数据连接加拿大统计局的加拿大死亡率数据库。

分析方法:随访分析法。

外部稽查:有。独立稽查,并由审核人员分析数据。

随访时间:13年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):0.97(0.74-1.27)。

评论:本项试验是唯一一项专门针对年龄在40到49岁间的女性设计的试验。两组中在入组前已被诊断为乳腺癌的受试者均被纳入试验范围。试验结束前研究者对多个环节产生顾虑,包括MMG技术的充分性、影像科医师的培训以及设备的标准化等,因此需要进行独立的外部审核。审核结果显示1980年到1985年间,研究应用的MMG为内外侧视图,而在1985年后,研究采用的MMG确是内外侧斜位视图[13]。此外,后续分析发现本试验中由乳腺X线摄影检出的肿瘤中,其大小及期别与其他试验的数据相符[14]。本试验和NBSS-2试验与其他RCT之间的差别在于,对于已有腋窝淋巴结阳性的患者,在局部乳腺癌治疗后前两项试验均使用了激素辅助治疗和化疗。

NBSS-2,加拿大,1980年[15]

入组年龄:50到59岁。

随机分组:个体随机分组(见前述NBSS-1)。

排除:很少,各组间保持平衡。

样本量:试验组有19,711例受试者(在入组CBE检查后,受试者100%完成了后续筛查),对照组有19,694例受试者。

试验组:每年进行双视图MMG和CBE。

对照组:每年进行一次CBE。

依从性:在MMG联合CBE组,试验初始100%的受试者完成了筛查,第五次筛查时该比例降至86.7%;在单独CBE筛查组,试验初期100%的受试者完成了筛查,第五次筛查时该比例降至85.4%。

干扰:单独CBE筛查组16.9%出现了干扰。

死亡原因分析:根据死亡证明确定,部分可疑病例交由不了解实验详情的审核小组核定。数据连接加拿大统计局的加拿大死亡率数据库。

分析方法:随访分析法。

外部稽查:有。独立稽查,并由审核人员分析数据。

随访时间:11-16年(平均13年)。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):1.02(0.78-1.33)。

评论:本试验对比了两种不同的筛查方式,且不包括未筛查的对照组;这是本试验与众不同的设计。其他有关本实验的评论和质疑,见前述NBSS-1。

斯德哥尔摩,瑞典,1981年 [16]

入组年龄:40到64岁。

随机分组:根据出生日期分组。本试验分为两个亚试验,其中第一个亚试验的分组保持平衡,而第二个亚试验的分组存在严重不平衡,筛查组受试者人数比对照组多508例。

排除:各项报告排除例数不一致。

样本量:在已发表的不同报告中,试验组从40,318例降至38,525例受试者,而对照组从19,943例增至20,978例受试者。

报告的一致性:多样。

试验组:每隔28个月进行一次单视图MMG,共2次。

对照组:第5年进行一次MMG。

依从性:82%的受试者完成了筛查。

干扰:25%的受试者在入组前3年内曾进行过MMG。

死亡原因分析:连接瑞典死亡原因登记处。

分析方法:评估分析法,而对照组在试验结束后进行MMG的时间晚了1年。瑞典荟萃分析中应用随访分析法[5]

外部稽查:无。

随访时间:8年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):0.80(0.53-1.22)。

评论:关于本试验的随机分组过程存在疑虑,尤其是第二个亚组试验。这些疑虑包括排除例数、对照组MMG时间延迟等。而瑞典荟萃分析在对这些数据进行解析时解决了大部分问题。

哥德堡,瑞典,1982年

入组年龄:39到59岁。

随机分组:复杂:对于老年人群(年龄在50到59岁之间),根据出生年份按日期进行分组;而对于较年轻人群(年龄在39到49岁之间),进行个体随机分组。由于MMG可用性的不同(1982年到1984年间随机安排),试验组与对照组的人数比值各年也不同。

排除:两组均排除了既往有乳腺癌诊断的女性,且排除比例类似(每组均为1.2%)。

样本量:最新发表的报告中,试验组和对照组分别有21,650例和29,961例。

报告的一致性:多样。

试验组:第一次为双视图MMG,随后每隔18个月进行一次单视图MMG,共4次。前三次筛查仅单次阅片,之后为双重阅片。

对照组:试验组最后一次筛查后3到8个月,对照组接受一次筛查检查。

死亡原因分析:连接瑞典死亡原因登记处;也由独立的终点委员进行分析。

分析方法:联合评估和随访分析法[5]

外部审核:无。

随访时间:12到14年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):年龄在39到59岁之间的女性:0.79(0.58-1.08)[评估分析法];0.77(0.60-1.00)[随访分析法]。

评论:对年龄在50到54岁间的女性,并未发现筛查组结局事件减少;而其他5年差年龄组均发现类似的下降。

结论:以下两大因素干扰了试验结果的判读:对照组MMG筛查时间延迟;对照组及试验组受试者人数的不均等(随机分组过程复杂)。

AGE试验 [17]

入组年龄:39到41岁。

随机分组:根据英格兰、威尔士和苏格兰的地理分区对诊所就诊的女性进行分组;分组名单保密。

排除:两组均将不能确定地点或已故的受试者排除,但数目均偏小(试验组和对照组分别为30例和51例)。

样本量:共160,921例(其中试验组和对照组分别为53,884例和106,956例)。

报告的一致性:不适用。

试验组:试验组对年龄在48岁及以下的受试者提供每年进行一次MMG筛查(第一次为双视图筛查,此后均为内外侧斜位视图);其中第一次筛查时有68%的受试者接受筛查,后向69%到70%的受试者再次发出筛查邀请(至少参加一次筛查的受试者占81%)。

对照组:未被邀请进入试验组的受试者接受常规医疗护理,且并不知晓已参与试验。其中只有极少受试者在随机分组前接受过筛查。

死亡原因分析:数据来源于英国国民医疗保健系统中心登记处,包括死亡证明代码等。

分析方法:对意向治疗集进行随访分析(尽管NHS向所有50岁女性提供筛查)。

外部审核:无。

随访时间:10.7年。

乳腺癌相关死亡的相对危险度,筛查组与对照组相比(95%CI):0.83(0.66-1.04)。

结论:试验结果并无统计学意义,但与其他试验结果相符。

参考文献

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4. Nyström L, Rutqvist LE, Wall S, et al.: Breast cancer screening with mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 341 (8851): 973-8, 1993.[PUBMED Abstract]

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译文由 中国国家癌症中心提供
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