乳腺X线摄影的描述及背景

乳腺X线摄影利用电离辐射使乳腺组织成像。该检查主要通过在两块平板间压紧乳腺组织,进行成像。这样的挤压可以展开重叠组织,并降低成像所需的放射剂量。在美国,乳腺常规筛查通常需用到两个体位摄片:内外斜位和头尾位。每一个体位都需要包含从乳头到胸肌的全部乳腺组织。标准的两个体位筛查技术单次放射剂量为4-24mSv。此外,与单体位筛查技术相比,双体位筛查技术与更低的病人召回率相关;这是因为双体位筛查技术可以消除正常乳腺组织重叠引起的假性异常所致的疑虑[1]

根据1992年美国国会颁布的乳腺X-线 [李不苟1] 摄影质量规范法(MQSA),美国所有进行乳腺X线摄影的机构必须通过美国食品和药品管理局(FDA)认证,以确保技术人员经过标准化的培训,并保证采用低放射剂量的标准化乳腺X-线成像技术[2]。(具体信息参考FDA有关 基于MQSA的乳腺X线摄影机构调查、乳腺X-线成设备评估和医师资格要求的网页。)根据1998年MQSA修正案的要求,患者将会获得一份乳腺X-线成像结果的书面报告,该报告使用通俗语言书写。

​筛查时使用下述乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)分类法报告筛查结果:1,阴性;2,良性;0,不完全,需进行其他检查。

接受筛查的女性中约有10%会被召回,并进行进一步检查和评估。完整的诊断流程至少要包括乳腺X线摄影和B超检查中至少一项。通过完整的诊断流程,最终被召回的女性中有80%被诊断为正常或良性病变;约15%的女性被推荐进行活检明确诊断,BI-RADS 4类,即可疑恶性者中30%最终被确诊为乳腺癌,BI-RADS 5类,即高度提示恶性者中95%最终被确诊为乳腺癌。在所有筛查女性中,约有2%被评估为BI-RADS 3类,即很可能为良性,并被建议接受短期随访,其中少于2%女性最终发现癌症[3]

乳腺X线摄影的益处

随机对照临床试验

为了获取接受常规筛查的女性中乳腺癌死亡率的数据,研究者开展了多项随机对照临床试验(RCT),共收入了来自四个国家的近50万例女性受试者。其中加拿大国家乳腺筛查研究(NBSS)-2比较了单独应用临床乳腺检查(CBE)筛查与CBE联合乳腺X线摄影筛查两种方式;而另外8项临床试验则将常规护理组作为对照,试验组则采取乳腺钼靶筛查,伴或不伴CBE。

各项临床试验在试验设计、受试者的招募、干预方式(包括筛查和治疗手段)、对照组的处理、筛查组及对照组的分配方式以及对结果的评估等方面各异。一些临床试验采取个体随机分组方案,而另一些则使用整群随机分组方式产生不同队列并完成筛查。此外,尚有一项临床试验根据受试者的出生日非随机分组,且不考虑出生月份。整群随机分组的一个弊端是可能会引起试验组与对照组之间的不平衡。在部分临床试验中,发现了年龄的组间差异,尽管在大多数研究中,这种差别大都微不足道,不足以影响整个试验结果[4]。社会经济状态被认为与乳腺癌死亡率相关,在Edinburgh试验中,社会经济状态在试验组和对照组间具有显著差别,因此,尽管不是不可能,对该试验的结果进行解析仍然是非常困难的。

乳腺癌死亡率是各项研究的主要结局指标,因此选取合适的方式判定死亡原因十分重要。研究者开发出多种手段减少死亡归因过程中的偏倚,包括启用设盲监督委员会(纽约试验)或使用独立数据来源,如国家死亡注册中心(瑞典试验)。但上述手段不能保证对受试者分组情况的保密。一项双城临床试验中,分析证据显示,乳腺癌导致的死亡病例可能存在误判,从而使试验结果向筛查组偏倚[5]

此外,不同临床试验用于分析结果的方法亦有所不同。在瑞典的5项临床试验中,4项试验的设计为:试验组接受一系列乳腺X线摄影筛查,并在最后一次筛查检查时,让对照组同时接受一次乳腺X线摄影的筛查检查。这些试验最初均采用“评估”分析,仅分析截至最后一次乳腺筛查检查及之前发现乳腺癌的女性的乳腺癌死亡率。在一些研究中,最后一次乳腺筛查检查出现了不可控的延迟,在这段时间里,对照组又有一部分受试者新发或被诊断为乳腺癌。另一些临床试验则采取“随访”分析法,即不考虑乳腺癌的诊断时间,记录下所有乳腺癌致死的病例数。综上所述,出于对评估分析法的担忧,在对5项瑞典试验中的4项进行荟萃分析时,研究者选用了随访分析法[5]

对不同数据进行国际审核和验证的可及性各有不同,而只有加拿大的临床试验采取正式的审核流程。其他试验的审核程度则各有不同,常常会较为宽松[6]

乳腺癌所致死亡病例仅占全因死亡病例的很少一部分,因此所有试验设计都是研究乳腺癌相关死亡率,而非全因死亡率。对上述临床试验的全因死亡率进行回顾性分析显示,只有爱丁堡试验具有组间显著差异,这可能归因于组间的社会经济学差异。而针对四项瑞典临床试验进行的荟萃分析(随访分析法)同样显示实验组全因死亡率的轻度下降,且这种改变具有统计学意义。

更多临床试验的细节详见本总结的 附录:随机对照临床试验一节。

RCT总结

乳腺癌筛查并不影响总体死亡率,且其对乳腺癌死亡率的绝对获益很小。

由于乳腺癌筛查可以早期检出肿瘤,因此可以通过估算筛查延长患者寿命的情况观察乳腺癌筛查的潜在益处[7][8]。根据一位作者估算,10,000例年龄在50到70岁间接受筛查的女性中[9],9,500例女性的乳腺X线摄影的结果正常(包括真阴性和假阴性)。而在500例筛查结果为阳性的患者中,约有466-479例为假阳性,其中100-200例女性将接受有创检查。其余21到34例异常病例为真阳性,即有乳腺癌。尽管由乳腺X线摄影检出肿瘤并接受最佳治疗,这些女性中仍有部分会死于乳腺癌;而另有一部分患者即使没有被检出肿瘤,仍会继续生存,直至死于其他原因。由乳腺X线检出肿瘤而延长寿命的人数约为2-6。换个说法,每1,700-5,000例接受筛查的女性,在随访15年后,有1例女性寿命延长。对10,000例年龄在40-49岁间的女性进行同样的估算分析,假设同样有500例异常结果,则其中488例为假阳性,而另外12例为乳腺癌。这12例乳腺癌患者中,可能只有1-2例寿命能延长。估算可得,对于年龄在40到49岁间的女性而言,每进行5,000到10,000次乳腺X线摄影,1-2例女性寿命延长。

上述数字主要针对单次乳腺X线摄影,而女性在一生中可能接受乳腺癌筛查的时间约为20-30年。对2009年美国预防服务工作组的RCT(包括AGE临床试验)进行荟萃分析,结果显示对于40-49岁的女性,为了避免或推迟1例乳腺癌相关死亡病例,需要在10年内对1,904名女性进行筛查;而对于年龄在50-59岁间的女性及60-69岁间的女性而言,这一数字分别为1,399名和377名女性[10]。2009年对癌症干预和监测建模网络中六个建模组进行的联合分析显示,若每2年进行一次筛查,相比于每年一次筛查的方案,所带来的益处可以达到后者的81%,而假阳性事件的发生率却不足后者的一半。对于年龄在50-69岁间的女性,每2年筛查一次与不进行筛查相比,可以使得乳腺癌相关死亡病例数下降16.5%。如果从40岁起(与50岁起对比)开始每2年进行一次筛查,乳腺癌相关死亡率可多下降3%;但这种方案会消耗更多资源,产生更多的假阳性事件[11]

基于人群的筛查项目的有效性

尽管对筛查的RCT研究能够描述筛查的效力(即在RCT的标准设置下,筛查降低乳腺癌相关死亡率的程度),但它们无法给出关于筛查有效性的信息(即在美国人群中,筛查引起乳腺癌相关死亡率下降的程度)。可能提供这一相关信息的临床研究包括以下类型:对比筛查与未行筛查人群的非随机对照试验、在真实社区内开展的病例对照研究、用于检验筛查对大型人群的影响的模型研究。上述试验类型中都有一个重要的关键点,即都可以控制筛查通过促进治疗以及提高社区人群对乳腺癌的关注度等方式对乳腺癌相关死亡率产生的额外效应。

瑞典的3项基于人群的观察性研究对比了在有无乳腺X线摄影筛查的情况下,乳腺癌相关死亡率的差别。其中一项研究在瑞典25个乡镇中7个乡镇开展,主要对比了两个相邻的时间段内上述数值的差别。结果显示实施筛查项目后乳腺癌相关死亡率较无筛查项目的对照组下降了18%-32%,且在统计学上亦有显著差异[12]。该项研究中最重要的偏倚是,筛查项目在这些城市被推广应用的时间刚好处于乳腺癌辅助治疗手段突飞猛进的时期,而这些改变恰恰被试验的研究者忽略了。第二项研究历时11年,将7个开展筛查项目的城市与5个未开展筛查项目的城市进行对比[13]。研究结果亦偏向于筛查有利的方面,然而同样遗憾的是,研究者并未考虑过辅助治疗手段的影响,亦未排除地理因素的差异(城镇对比乡村)对治疗手段的影响。

也正是由于考虑到治疗手段的干扰,第三项研究进行了十分细致的分析,并得出筛查有效性甚微的结论[14]。因此,研究者们设想,筛查前死亡率呈现逐年递减的趋势,这种趋势会持续到筛查开展后;而筛查的效应会导致死亡率的降幅愈来愈大。然而事实上在筛查项目被推广后,研究者并未观察到乳腺癌相关死亡率呈现增量递减的趋势,因此研究者的设想反而使结果难以立足。对比不同城市的研究结果显示不管该城市何时开启筛查项目,都能引起乳腺癌相关死亡率相似的下降;但是,研究者并没有进行不同城市间的对比分析。

1975年,荷兰的奈梅亨市在开展了一项基于人群的筛查项目,这一病例队列研究显示筛查女性的死亡率下降(比值比[OR] 0.48)[15]。然而,另一项后续的研究将奈梅亨的乳腺癌相关死亡率数据与相邻城市阿纳姆对比,二者的乳腺癌相关死亡率并无差别,而阿纳姆市并未开展筛查项目[16]

另一项基于社区的病例对照研究在1983至1998年间进行,按照先进的美国健康管理系统进行乳腺癌的筛查研究,结果显示既往筛查史与乳腺癌相关死亡率下降并无关联。但研究中,使用乳腺X线摄影进行筛查的比例较低[17]。此外,研究结果显示,对于乳腺癌高危女性,即具有既往乳腺活检病史或乳腺癌家族史的女性,上述联系(OR,0.74;95%置信区间[CI],0.50-1.03)要强于平均危险程度的女性(OR,0.96;95%CI,0.80-1.14),但这种差别不具有统计学显著差异(P=0.17)[17]

一项执行得很好的生态学研究选取三对相邻的欧洲城市进行比较,其中每对城市在健康管理系统及人口结构方面相似,其中一个城市开启国家性筛查项目的时间较其它城市早几年。研究者发现每个城市都出现了乳腺癌相关死亡率的下降,配对的组间没有因筛查与否而存在差异。作者猜测乳腺癌治疗方式的进步及健康管理机构的发展,而非筛查,很可能才是导致乳腺癌相关死亡率下降的主要原因[18]

2011年3月发表的一篇系统综述总结了多项生态学及大型队列研究的结果。该综述选取了参与者为年龄在50到69岁间的女性群体研究,比较开始乳腺癌筛查的时间不同对乳腺癌相关死亡率的影响。共有17项研究满足入选标准。所有的研究都存在方法学的不足,包括对照组的相异度、研究者对不同地区在乳腺癌风险及乳腺癌治疗方面的差异未予调整、以及对比地区用于计算乳腺癌相关死亡率的方法所存在的问题。该综述提示不同研究的结果间存在巨大差异,其中四项研究中乳腺癌相关死亡率的相对下降率不小于33%(CI值范围较大),而另外五项研究中并无乳腺癌相关死亡率的下降。事实上研究结果中乳腺癌相关死亡率的下降,只有一部分源于乳腺癌筛查技术的开展;而综述认为这一部分不超过10%,且远远低于随机对照试验所预测的结果[19]

美国1976-2008年进行的一项生态学分析对大于等于40岁女性早期乳腺癌和晚期乳腺癌的发病率进行了研究。为了明确筛查对发病率的影响,研究者对早期肿瘤发病率的上升幅度,以及晚期肿瘤发病率的下降幅度进行了对比。研究期间,在每100,000名女性受试者中,早期肿瘤检出例数绝对增加122例,而晚期肿瘤检出例数绝对减少8例。在调整了激素治疗及其他不确定因素对发病率的影响后,研究结果显示筛查本身导致乳腺癌相关死亡率下降的程度(试验期间为28%)很小,而在所有被诊断乳腺癌的病例中,过度诊断的比例约在22%到31%之间。研究者因此猜测,导致乳腺癌相关死亡率下降最主要的原因可能是治疗手段的提高,而非筛查的应用。但在进行上述调整时,对于其他不确定因素对发病率的影响,研究者只给出了不确定的猜测;而对于研究期间治疗手段发展对发病率的影响,研究者并未提及。正是由于上述潜在不可控混杂因素,及可能存在不公平的比较,使得生态学研究的结果较难解析。不过,上述研究的结果与其他城市的类似研究结果(见前文所述研究)大致符合[20]。此外,上述及其他生态学研究的最主要限制在于,无法显示筛查的真实覆盖范围。事实上,大部分晚期乳腺癌肿瘤发生在未进行筛查的女性中。

美国乳腺癌的发病率和死亡率的统计建模

建模人员给出了最佳筛查间隔。建模时所作的假设不一定正确;然而当模型的总体结论与随机临床试验的结果大体一致,以及模型被用于内推或外推时,模型的可信度较高。比如,如果一个模型的输出结果与年度筛查RCT的结果相符时,该模型被用于比较两年一次和每年一次筛查组的相对有效性时,其可信度也较高。

在2000年,美国国家癌症研究所将多个建模组联合在一起(癌症干预和监测建模[CISNET]),用于评估筛查及辅助治疗手段分别对美国乳腺癌相关死亡率下降所作出的相对贡献[21]。(更多信息参见本总结的 随机对照临床试验章节。)这些模型所得出的乳腺癌相关死亡率的下降与RCT研究设置所得出的结果相似;但相比于RCT,建模研究还添加了先进的辅助性治疗方案。2009年,CISNET的建模者对与乳腺X线摄影利弊相关的一些问题进行了研究,包括比较每年1次与每年2次筛查方案的区别[11]。综合六个建模组的数据可知,对于年龄在50到74岁间的女性,如果从每年筛查一次改为每两年筛查一次乳腺癌,后者带来的乳腺癌相关死亡率下降维持在前者的72%到95%不等,中位数80%。

参考文献

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译文由 中国国家癌症中心提供
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