便潜血检查(FOBT)

​FOBT检查采集患者粪便标本,分析是否存在少量红细胞。采集细节因检测方式不同而异,但通常需要在不同的3天采集共至少3次标本,用小木棒在含有2个检测窗的检测卡上涂抹少量标本,或放在标本容器中。

​愈创木脂检测可测定过氧化物酶样活性,这是人体和非人体血红蛋白的特征。因此可检测出消化了的肉类、上呼吸道出血(如鼻衄)、上消化道(GI)出血和结肠病变所致出血。

有5项已完成或仍在进行中的对照临床试验评估了使用FOBT进行筛查的有效性。瑞典试验为对于60-64岁人群的靶向研究[1]。英国试验选择从家庭医师中选择参与者[2]。丹麦试验则对45-75岁的人群进行筛查,将参与者随机分入对照组或试验组[3][4]

明尼苏达州试验将46,551例50-80岁男性与女性分为3组:愈创木脂再水化便潜血法筛查结直肠癌每年一次组(15,570)、每2年一次组(15,587)及对照组(15,394)。18年随访结果显示,该试验每年FOBT筛查随访可降低结直肠癌(CRC)死亡率33%(与对照组相比相对风险[RR],0.67;95%置信区间[CI],0.51-0.83),每2年筛查一次使相对死亡率降低21%(RR,0.79,95%CI,0.62-0.97)[5]。死亡率降低部分归因于偶因结肠镜检出癌症,愈创木脂检测涂片再水化显著提高了阳性率,并增加了行结肠镜的次数[6]。明尼苏达州研究者使用数学模型进行的后续分析发现对于75%-84%的患者,死亡率降低的原因是该筛查法对检出CRC较为敏感,而偶因结肠镜检出癌症只起小部分作用(占降低比例的16%-25%)[7]。便潜血阳性的患者中近85%接受了结肠镜、钡灌肠双重造影与软式乙状结肠镜(FS)等诊断操作。随访18年发现每年筛查一次组的CRC发病率降低20%,每2年筛查一次组的CRC发病率降低17%。随访30年发现每年筛查一次组的CRC死亡率持续降低(RR,0.68;95% CI,0.56–0.82),每2年筛查一次组的CRC死亡率亦持续降低(RR,0.78;95% CI,0.65–0.93)。但这两组的全因死亡率均未降低(每年筛查一次组RR,1.00;95% CI,0.99–1.01;每2年筛查一次组RR,0.99;95% CI,0.98–1.01)[8]。未报道的重要信息包括按不同分期治疗CRC患者,以及每组除试验方案之外使用FOBT、乙状结肠镜或结肠镜进行CRC筛查的强度[8][9]

​英国试验共对76,000例参与者分组,对筛查组患者进行非再水化gFOBT检测,每2年一次,从1985-1995年共3-6次。随访时间中位数为7.8年,60%参与者至少完成一次筛查,38%参与者完成全部筛查。两组的CRC累积发病率相似,该试验报告CRC死亡率相对风险降低15%(比值比[OR],0.85;95% CI,0.74–0.98)[10]。结肠镜的严重并发症发生率为0.5%。总计筛查75,253人次,筛查检出的CRC或腺瘤手术后30天内共5例死亡[11]。随访时间中位数为11.8年,干预组与对照组的CRC发病率无差异。与筛查相关的疾病所致死亡率比值为0.87(0.78-0.97;P=0.01)。全因死亡率比值为1.00(0.98-1.02;P=0.79)[12]。随访时间中位数延长至19.5年,CRC死亡率降低9%(RR,0.91;95%CI,0.84-0.98),但CRC发病率(RR,0.97;95%CI,0.91-1.03)或全因死亡率并没有降低(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)[13]

​在丹麦菲英岛开展的试验共招募31,000例参与者分为2组,筛查组的参与者每2年接受一次非再水化gFOBT筛查,17年共筛查9次。67%的患者完成了初次筛查,接受后续筛查邀请的参与者中超过90%接受了FOBT检测。该试验发现随访10年后CRC死亡率降低18%[14],随访13年CRC死亡率降低15%(RR,0.85;95%CI,0.73-1.00)[15],随访17年CRC死亡率降低11%(RR,0.89;95%CI,0.78-1.01)[16]。两组的CRC发病率与全因死亡率基本相同。

在瑞典哥德堡市进行的试验招募了全城1918-1931年期间出生的60-64岁市民共68,308人,将这些市民随机分入筛查组与对照组,两组人数相等。该试验不联系对照组参与者,这些参与者并不知晓参与试验。根据出生年份将筛查组参与者分为3个小组,每个小组接受不同频次的筛查。筛查方法为禁食后行gFOBT Hemoccult-II检查。近92%的检查为再水化检查。向检查结果阳性的患者提供全面检查,包括病史采集、FS、气钡双重造影。随访时间为6年7个月-19年5个月,依入组日期不同而各异。主要终点为CRC相关死亡率。整体筛查依从率为70%,47.2%的参与者完成了全部筛查。检查结果为阳性的2,180例参与者中,1,890例(86.7%)进行了全面诊断评估,共发现104例癌症患者和305例直径大于等于10mm的腺瘤患者。筛查组共有721例CRC(152例Dukes D期,184例Dukes C期),对照组754例CRC(161例Dukes D期,221例Dukes C期),发病比为0.96(95%CI,0.86-1.06)。筛查组发生252例CRC死亡,对照组发生300例CRC死亡,死亡比为0.84(95%CI,0.71-0.99)。随访9年后发现CRC死亡率差异。两组的全因死亡率极为相似,死亡比为1.02(95%CI,0.99-1.06)[1]

所有试验均显示筛查组人群的分期分布优于对照组(见 表3​)。丹麦试验数据表明,尽管筛查组与对照组的CRC累积发病率很相似,但筛查组Dukes A期与B期CRC与腺瘤比例更高[14]。对所有曾发表的采用每2年一次FOBT筛查的随机试验进行荟萃分析,结果显示gFOBT筛查并不降低全因死亡率(RR,1.002;95% CI,0.989-1.085)。gFOBT组CRC死亡相对风险为0.87(95%CI,0.8-0.95),gFOBT组非CRC死亡相对风险为1.02(95%CI,1.00-1.04;P=0.015)[17]

​一些研究构建了数学模型,将筛查试验的结果推广至社区医疗站普通人群的筛查项目。这些模型发现使用当前的筛查方法可降低CRC死亡率或延长预期寿命[18][19][20][21]。此类方法成功与否依赖于FOBT的正确使用和采用有效的临床管理方案[22][23]

​Cochrane协作组进行的一项系统性回顾评估了所有纳入至少一次gFOBT检测的CRC筛查随机试验。联合结果表明筛查组的试验参与者CRC死亡率降低16%(RR,0.84;95%CI,0.78-0.90)。但筛查组与对照组的全因死亡率无差异(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)。此外,多项试验报道了FOBT检测的阳性预测值较低(PPV),多数阳性结果为假阳性结果。使用非再水化涂片法的试验(菲英岛与诺丁汉试验)发现PPV为5.0%-18.7%,而使用再水化涂片的试验(哥德堡与明尼苏达试验)PPV为0.9%-6.1%。该文章并未讨论试验对照组污染问题,也未提供不同分期的治疗信息[24][25]

初步(患病率)检查发现行gFOBT的未经选择的被检查者中1%-5%检查结果为阳性。结果为阳性的被检查者中,发现约2%-10%有癌症,约20%-30%有腺瘤[26][27],该比例与检测方法相关。来自随机对照试验(RCT)的数据总结见 表3​。

表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
研究中心 人数 阳性率(%) 局部癌症百分比a 检测间隔 相对死亡率降幅
N/A=不可用。
a局部肿瘤T1-3N0M0的百分比。
筛查组 对照组
明尼苏达[5][28] 48,000 非再水化:2.4% 59 53 每年一次 33%
再水化:9.8% 每2年一次 21%
英国[10] 150,000 非再水化:2.1% 52 44 每2年一次 15%
丹麦[14] 62,000 非再水化:1.0% 56 48 每2年一次 18%
瑞典[29] 68,308 非再水化:1.9% 52 50 16%
再水化:5.8%

新型FOBT:来自非随机对照试验的证据

​免疫化学法FOBT(iFOBT)能检测完整的人血红蛋白。iFOBT与愈创木脂法FOBT(gFOBT)相比,其优势在于iFOBT不会检测出饮食中的非人体血红蛋白。同时该方法已不能检测来自上呼吸道或上消化道(GI)的被消化的人血红蛋白。一些市售iFOBT检测法的初步研究比较了该方法与结肠镜相比的敏感性与特异性。这些研究也评估了不同阈值的结局,及多次标本采集检测相较于单次粪便标本采集的获益[30]。一般地,iFOBT对癌症的敏感性高于对良性肿瘤的敏感性。较高的阈值敏感性降低而特异性增加,与预期相符。

​一项研究对2,188例患者安排结肠镜检查,检查理由包括有结肠肿瘤病史或家族史、gFOBT结果阳性、排便习惯改变、贫血、腹痛伴体重下降或肛门不适症状,邀请这些患者参与iFOBT与结肠镜的对比性评估研究。排除健康与认知因素后,对1,859例患者进行iFOBT检查,其中1,116例患者依从研究方案,1,000例患者完成了所有流程。计算不同阈值的敏感性和特异性。阈值为100 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为88.2%与89.7%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为61.5%与91.4%。阈值为150 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为82.4%与91.9%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为53.8%与95%。敏感性与特异性的计算是根据结肠镜上的最重度病理发现和结肠镜前3次标本iFOBT测得的便血红蛋白最高浓度。根据iFOBT试剂盒的说明采集患者便标本,使用OC-MICRO分析仪(日本东京Eiken Chemical Company)分析[31]

​另一项研究中,21,805例无症状患者在结肠镜前一天或当天接受一次便标本iFOBT检测,采集和分析过程依据试剂盒说明。便标本分析使用Magstream 1,000/Hem SP自动系统(日本东京Fujirebio Incorporated),该系统基于HemeSelect系统(加利福尼亚州帕洛阿尔托市Beckman Coulter)。根据结肠镜结果,判定筛查检出癌症的敏感性与特异性分别为65.8%与94.6%,检出高级别上皮内瘤变的敏感性与特异性分别为27.1%与95.1%[32]

​便免疫化学法检测结果与检测次数、阳性阈值相关[30][33][34]

​一项系统性综述对比评估了gFOBT与iFOBT的诊断性能,以决定是否在英国引入CRC筛查,该综述共纳入33项gFOBT评估研究与35项iFOBT评估研究,其中9项研究评估了二者。没有明确证据支持gFOBT或iFOBT优于另一种检测。gFOBT对所有肿瘤的敏感性从6.2%(特异性98%)到83.3%(特异性98.4%)。iFOBT对所有肿瘤的敏感性从5.4%(特异性98.5%)到62.6%(特异性94.3%)。调整阈值增加敏感性的同时伴随着特异性降低。检出CRC的敏感性较高,检出腺瘤的敏感性较低[35]

一些研究使用了iFOBT的定量性能评估了不同阳性阈值的检出率与特异性。一项研究[36]发现将阈值从100 ng/mL降低到50 ng/mL会增加高级别腺瘤的检出率,但几乎不影响癌症检出率。检出单个高级别腺瘤或癌症所需进行的结肠镜次数为1.9-2.3次,增加了20%。特异性从97.8%降低到96%。

FOBT检测与预试验方案存在上消化道出血导致假阳性结果的风险,故进行FOBT检测前低剂量阿司匹林需至少停药1周。一项持续进行的诊断学研究(2005-2009年)在德国南部20个消化内科中心评估了iFOBT的作用。根据病历,分析中共纳入1979例患者(233例常规服用低剂量阿司匹林,1,746例从未服用阿司匹林)。所有患者均在结肠镜准备前1周提供1份便标本,采集过程依据容器标签上的说明,标本冷冻保存,结肠镜当日交给检查中心。患者同意填写关于止痛药与低剂量阿司匹林(预防心血管疾病)的标准问卷。在中心实验室,检查中心送来的冷冻便标本经过平均4天的解冻后,根据生产商的说明,进行2次全自动iFOBT检测便潜血水平(RIDASCREEN Haemoglobin与RIDASCREEN Haemo-/Haptoglobin Complex,r-biopharm,Bensheim,Germany),行结肠镜时并不知晓便潜血结果。24例(10.3%)阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变,181例(10.4%)非阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变。根据生产商推荐的阳性阈值,一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的敏感性分别为70.8%(95% CI,48.9%-87.4%)与35.9%(95%CI,28.9%-43.4%),另一种检测对这两类人群的敏感性分别为58.3%(95%CI,36.6%-77.9%)与32%(95%CI,25.3%-39.4%)(分别有P=0.001,P=0.01)。一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2-90.1%)与89.2%(95%CI,87.6%-90.7%),另一种检测对这两类人群的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2%-90.1%)与91.1%(95%CI,89.5%-92.4%)(分别有P=0.13,P=0.01)。这些iFOBT检测法对高级别上皮内瘤变的敏感性与阿司匹林用药情况相关,对低剂量阿司匹林用药者的敏感性显著高于非用药者,而伴随着特异性略微降低,提示阿司匹林用药可增加敏感性,同时并不显著降低特异性[37]

乙状结肠镜

​软式光纤乙状结肠镜于1969年问世。1976年1500px软式乙状结肠镜上市[38]。软式乙状结肠镜可对远端结肠进行更全面的检查,但患者的耐受性比硬式乙状结肠镜好。硬式乙状结肠镜能发现25%的息肉,60 cm软式乙状结肠镜能发现65%的息肉。软式乙状结肠镜检查发现息肉后,需行结肠镜检查评估近端结肠情况[39][40]。有绒毛状或绒毛管状腺瘤的患者或年龄大于等于65岁且有CRC家族史或多发远端腺瘤家族史的患者中近端高级别瘤变的患病率增加[41]。多数腺瘤为息肉样、扁平或凹陷病变,这些病变所占比例可能多于既往认知[42]

​5项乙状结肠镜筛查RCT报道了发病率与死亡率结果。这些试验包括挪威结直肠癌预防试验(NORCCAP),挪威Telemark试验,英国试验,意大利SCORE试验和美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌与卵巢癌(PLCO)筛查试验。Telemark试验的参与者年龄为50-59岁,PLCO试验参与者为55-74岁,其他3项试验的参与者年龄为55-64岁。这些试验总计有166,000例参与者被分入筛查组,250,000例参与者被分入对照组。随访时间为6-13年。两篇系统性综述总结了这些试验的结果。CRC死亡率相对降低28%(RR,0.72;95%CI,0.65-0.80),CRC发病率相对降低18%(RR,0.82;95%CI,0.73-0.91),左半CRC发病率相对降低33%(RR,0.67;95%CI,0.59-0.76)。但筛查不影响全因死亡率[43][44]

​两项病例对照研究评估了乙状结肠镜筛查预防CRC死亡的有效性[45][46]。一项研究使用了硬式乙状结肠镜,另一项研究使用硬式乙状结肠镜与软式乙状结肠镜。两项研究的检查均纳入预付医疗保险,结果发现相较于未行筛查的参与者,至少进行一次乙状结肠镜筛查的参与者远端结肠或直肠致死性癌症风险显著降低(70%-90%)。

​关于筛查项目中的筛查频率,并无强有效的直接数据。

FOBT联合软式乙状结肠镜

​FOBT联合乙状结肠镜检查可能增加左半结肠病变检出率(与单行乙状结肠镜相比),同时也增加右半结肠检出率。乙状结肠镜对左半结肠病变的检查更加直接。如果乙状结肠镜结果为阳性(不同试验对阳性的定义不同,包括高级别腺瘤、任何腺瘤或任何息肉等),则需对全结肠行结肠镜检查。

2,885例退伍军人(97%男性,平均年龄63岁)中结肠镜检出的高级别腺瘤发病率为10.6%。据估计一次FOBT联合乙状结肠镜检查可检出75.8%(95%CI,71.0%-80.6%)高级别瘤变。乙状结肠镜可取代结肠镜进行直肠与乙状结肠的检查。与单独行软式乙状结肠镜相比,联合筛查的高级别瘤变检出率略有增加,但具有统计学显著性(70.3%;95%CI,65.2%-75.4%)。假设所有远端结肠腺瘤患者均行全面结肠镜,可得到后一种结果。高级别瘤变定义为直径至少10mm、含有25%或更多绒毛状成分、高级别不典型增生或侵袭性癌[47]。单次FOBT与这些研究中每年一次或每两年一次肠镜筛查的区别见 表1​。

一项研究对21,794例无症状参与者(男性比例72%),这些参与者均曾行结肠镜和免疫化学法便潜血检查(FIT)。该研究比较了不同方法检出右半结肠癌的有效性。仅FIT对近端结肠癌的诊断敏感性为58.3%,特异性与94.5%。FIT加结肠镜对乙状结肠直肠高级别瘤变的敏感性为62.5%,特异性为93%。故该试验,FIT加乙状结肠镜检查与单独行FIT相比,并不显著增加右半结肠癌的检出率[48]

​NORCCAP单次筛查研究将20,780例50-64岁男性与女性参与者分为三组,一组仅接受软式乙状结肠镜检查,一组接受软式乙状结肠镜加FlexSure OBT(一种免疫化学法便潜血检查)[49]。软式乙状结肠镜结果阳性定义为发现任何肿瘤或直径大于等于10 mm的任何息肉。软式乙状结肠镜或FOBT检查结果为阳性则需行结肠镜。该研究出勤率为65%。共检出41例CRC(占被筛查者的0.3%)。共2,208例参与者发现息肉(17%),545例(4.2%)参与者发现高危腺瘤。单独行软式乙状结肠镜组与乙状结肠镜联合FOBT组的CRC或高危腺瘤诊断率无差异。软式乙状结肠镜检查后未发生严重并发症,但结肠镜治疗后6例患者出现穿孔(1:336)。

钡灌肠

​美国全国息肉研究项目对比了对结肠镜息肉切除术后患者接受结肠镜或钡灌肠的筛查效果,该对比研究以配对监测形式进行[50]。钡灌肠检出的腺瘤性息肉比例与息肉大小相关(P=0.009)。息肉最大直径不超过5mm时结肠镜检出的腺瘤性息肉比例为32%,息肉最大直径为6mm-10mm时腺瘤性息肉检出率53%,息肉最大直径大于10mm时腺瘤性息肉检出率为48%。对于结肠镜息肉切除术后患者,以结肠镜检查作为监测方法的敏感性优于钡灌肠双重造影。

结肠镜

​因缺乏结肠镜RCT,获益证据均为间接性。多数间接证据与临床上重要的病变检出率相关(例如早期CRC或高级别腺瘤)。一些病例对照研究结果可供参考,现在一项结肠镜RCT已经启动[51]

病变检出率证据

一项研究对3,121例美国退伍军人(男性为主,平均年龄63岁)进行结肠镜检查,其中10.5%的参与者被检出肿瘤(定义为直径≥10.0mm的腺瘤、绒毛状腺瘤、高级别不典型增生腺瘤或侵袭性癌症)[52]。结肠脾曲远端无腺瘤的参与者中,2.7%有高级别近端肿瘤。远端结肠有较大腺瘤(直径≥10.0mm)或小腺瘤(<10.0mm)的参与者的高级别近端肿瘤发病率大于无远端腺瘤参与者(分别有OR,2.4;90%CI,1.8-6.5;OR,2.6;90%CI,1.7-4.1)。检出高级别近端肿瘤的参与者中,半数无远端腺瘤。一项研究对1,994例成年参与者(年龄大于等于50岁)进行雇主赞助的结肠镜筛查,其中5.6%有高级别瘤变[53]。高级别近端肿瘤患者中46%无远端息肉(增生性或腺瘤性息肉)。如仅对有远端息肉患者进行结肠镜筛查,将疏漏近半数高级别近端肿瘤病例。

一项研究对女性参与者行结肠镜检查,对比了乙状结肠镜与结肠镜的作用。在1,463例女性参与者中,发现1例癌症,72例(4.9%)高级别结肠肿瘤(患病率约为男性的一半)。文章的主要结局为RR(即漏诊高级别瘤变的相对风险),而未以此类肿瘤的绝对风险作为主要结局,因女性的结直肠癌绝对风险显著低于男性。此外,目前尚不明确高级别瘤变的自然病程,故该结局的重要意义仍不确定[54]

​对以结肠镜为基础的波兰华沙筛查项目数据进行分析,发现男性中高级别瘤变发生率高于女性。参与者多数在50-66岁之间。年龄在50-66岁的43,042例参与者中,高级别瘤变的发生率为5.9%(在有CRC家族史的女性中该比例为5.7%,有CRC家族史的男性中该比例为12.2%,无CRC家族史的男性中该比例为8.0%)。在全部50,148例被筛查者中,需干预的有临床意义的并发症十分罕见(0.1%),包括5例穿孔、13例出血、22例心血管事件和11例其他事件。该筛查项目无死亡事件,但作者指出并未系统采集30天并发症数据,故这些数据可能并不十分可靠[55]

​结肠镜筛查的检出率与内镜医师撤结肠镜过程中检查结肠的速度相关。消化科医师筛查的每例患者病变平均数为0.10-1.05个,有腺瘤的患者比例在9.4%-23.7%,撤结肠镜时间为3.1-16.8分钟(不包括切除息肉)。平均撤镜时间为6分钟或6分钟以上的检查医师的检出率大于撤镜时间小于6分钟的医师(对任何瘤变的检出率分别为28.3%与11.8%;P<0.001;对高级别瘤变的检出率分别为6.4%与2.6%;P<0.005)[56]。腺瘤与癌症的总检出率受到内镜医师检查扁平状腺瘤与扁平状癌的细致度的影响。尽管日本对扁平状肿瘤已经开展了多年研究,但美国最近才开始描述这种肿瘤。一项研究中,医师使用高分辨率白光内镜进行检查,结果发现扁平状或非息肉样病变仅占所有浅表结肠病变的11%,但这些病变相比于息肉样病变,包含癌成分(原位癌或侵袭性癌)的可能性则升至9.8倍[42]。因为扁平状或非息肉样病变定义为高度小于直径的一半,很可能该研究中很多非息肉样病变正常情况下会被美国内镜医师描述为无蒂病变。同时,极扁平或凹陷病变(凹陷病变极为罕见,但很可能有癌成分)的出现使得内镜医师将越来越重视扁平状病变[57]。扁平状病变在癌症漏诊中可能起重要影响[58]

​扁平状或难以检出的病变中包括“锯齿状息肉”,这种病变在右半结肠更为常见。“锯齿状息肉”目前包括增生性息肉、无蒂锯齿状息肉、寻常锯齿状息肉和混合锯齿状息肉[59][60]。这些病变的临床意义不甚明确,因任何息肉状病变的自然病程均很难了解。但一些锯齿状病变的组织学与分子学特征提示存在重要的恶变可能(BRAF基因突变可能是锯齿状息肉癌变的早期过程)[60]。恶变可能加上检测扁平状病变的难度均可能导致了近年来报道的结肠镜对右半结肠的保护作用不如左半结肠。

​在2011年,一项研究文章报道了近端锯齿状息肉的检出率差异。该研究对一所大学的15名结肠镜医师进行研究,发现2000-2009年之间,近端锯齿状息肉的检出率具有较大差异,从0.01到0.26(每次结肠镜检查),表明常规检查中很可能漏诊了很多近端锯齿状病变[59]。“锯齿状”息肉占所有息肉的总比例仍不明确,部分原因是这些病变曾被忽视和(或)难以鉴别。

关于结直肠癌死亡率降低的证据

虽然尚无RCT评估结肠镜可降低CRC发病率或死亡率的作用,但已有一些可参考的病例对照证据。根据上文乙状结肠镜病例对照数据,发现既往对右半结肠的保护作用可能与左半结肠相似。但最新一项结肠镜病例对照研究提出质疑,认为结肠镜对右半结肠的影响可能与左半结肠不同[61]。研究者使用安大略省的省级管理数据库,评估了1996-2001年之间诊断CRC且2003年之前死亡患者的死因。对照组为未死于CRC的患者。使用费用理赔评估既往结肠镜检查情况。全面结肠镜检查与左半结肠病变之间相关性的OR为0.33,提示死亡率显著降低。但对于右半结肠病变,OR为0.99,提示并未降低死亡率。

该差异完全出乎意料,出现该差异的原因可能多种多样,一些文章对此进行过深入讨论[62]。一个可能的原因是检查未行全结肠检查,即未达到回盲部,但确记录全结肠检查。另一个可能的原因是肠道准备欠佳,或粘膜检查不全面,导致漏诊了重要病变。第三个可能的原因是经过了全结肠检查,但一些右半结肠病变生长过快,并未经过定期结肠镜检查和治疗。换言之,无法判断右半结肠与左半结肠的检出率具有如此戏剧性差异的原因,也许与医师因素、患者因素相关,也可能与癌症生物学行为相关。

​尽管无法判断导致右半结肠与左半结肠病变检出率具有较大差异的原因,但该研究结果也提出了下列问题,“结肠镜降低死亡率的作用有多大?”虽然有些文章引用了90%作为死亡率降低数据[63],但直至欧洲研究完成,该问题才有了适当答案[51]。与此同时,上述研究的结果[61]提出了结肠镜降低CRC死亡率作用大小的问题。如无更多可靠的RCT结果,可根据这些研究及其他数据谨慎估计得CRC死亡率降低约60%-70%[62]

减少结直肠癌的证据

一项病例对照研究评估了右半结肠与左半结肠CRC减少情况(而非CRC死亡率降低情况)。一项德国人群研究从管理记录与病历记录中收集数据,对大于等于50岁的1,688例患者(有CRC)和1,932例参与者(无CRC)进行比较[64]。搜集的数据包括人口统计学资料、危险因素、既往筛查情况等。根据结肠镜记录,91%的检查达到回盲部。过去10年内结肠镜检查导致任何CRC的OR为0.23,右半结肠CRC为0.44,左半结肠CRC为0.16。虽然该研究并未评估CRC死亡率,但结果表明结肠镜对右半结肠和左半结肠的作用差异小于此前研究报道的数值[61]。进行RCT对比右半结肠与左半结肠的检查差异十分重要。

虚拟结肠镜(计算机断层[CT]结肠成像)

​虚拟结肠镜(也称为CT结肠成像或CT结肠充气造影)指根据腹部CT采集到的数据产生计算机生成的结肠成像。这些图像模拟传统结肠镜的作用。患者在检查前必须进行肠道准备,检查前插入直肠管,对结肠进行空气充气(有时也用二氧化碳)[65]

​美国放射学会成像网络组进行了一项大型配对设计研究,对2,531例中危参与者(直径≥10mm的息肉或癌症患病率为4%,平均年龄58岁)进行CT结肠成像和光学结肠镜(OC)筛查。金标准为OC,对CT结肠造影(CTC)而非OC发现的病变重复进行OC检查。在109例至少有1枚直径大于等于10mm的腺瘤或癌症患者中,98例(90%)是经CTC发现(这些参与者的CTC病变均显示为大于等于5mm)。特异性为86%,PPV为23%。该研究仍有一些问题,包括:

CTC而非OC发现的病变中多数(但并非全部)随访使用OC进行。

该设计本身并不包括下列患者,故可能漏诊一些生长过快的病变或只能在后续随访中发现的病变。

因进行筛查的中心主要为学术中心,故放射科医师与内镜医师均接受过详细培训,故这一结果是否具有普适性仍不明确。

16%的参与者有结肠外异常发现,需要进一步评估。

该研究中无论OC或CTC未阐述清楚的问题包括:可能会进展为浸润性肿瘤的息肉数据,以及因筛查给检查者带来伤害的数据[66]

另一项研究报道了对CRC风险增高人群的敏感性与特异性与上述研究相似[67]。该研究未设盲,故无法确定OC的敏感性。该研究提出虚拟结肠镜作为CRC高危人群的筛查或监测方法是合理的,但该横断面研究未提供高危人群的结局或检查频率数据。

一些研究评估了不经肠道准备的情况下,虚拟结肠镜检出结直肠息肉的作用。这一课题非常重要,因为传统结肠镜和虚拟结肠镜均要求行肠道准备,但患者对肠道准备接受度较低。操作前几天,服用含碘对比剂,消化后标记粪便,通过这种方式研究者可检出直径大于8mm的病变,敏感性为95%,特异性为92%[68]。该研究使用的特殊标记物造成约10%患者有恶心反应,目前正在进行其他标记材料的评估。

另一项研究[69]使用了低纤维饮食、口服对比剂和“电子清洁”过程对粪便进行标记,处理过程中可剪去粪便影。CTC能检出91%的直径大于等于10mm的腺瘤,但对直径大于等于8mm的病变检出率降低(70%)。即接受CTC也接受结肠镜检查的患者更倾向于CTC(分别290例与175例)。该研究显示不经肠道准备的情况下,CTC检出较小的25px病变的敏感性较高,患者接受度较好。长期CTC使用情况需考虑几个问题,包括对初始未检出、但可能随着时间逐渐生长的较小病变的随访检查频率。

​CT结肠成像中常可见结肠外异常病变。一项澳大利亚病例分析研究共纳入100例患者,这些患者因出现症状或有家族史而接受结肠成像检查,发现其中15%的患者需进行肾脏、脾脏、子宫、肝脏和胆囊异常检查[70]。另一项研究中,在1998年6月到1999年9月之间共111例有症状的患者到一家瑞典医院进行结肠镜检查,其中59%的患者的CT结肠成像显示出轻度或重度结肠外异常。该研究中,CT结肠成像后立即进行结肠镜检查,这些异常结果需要进行进一步评估。该研究并未说明对这些偶然发现进行随访是否让患者获益[71]

明尼苏达州一项研究纳入681例无症状患者,其中69%患者有结肠外异常,其中10%被研究者评估为有重要意义,需进一步检查。可疑的异常包括肾脏(34)、胸腔(22)、肝脏(8)、卵巢(6)、直肠或脾动脉(4)、腹膜后(3)与胰腺(1)[72]。但这些异常发现对患者有益还是有害的程度尚不确定。另有2项研究评估了CTC发现的结肠外异常的重要性,包括一项大型研究(n=2,195)和一项小型研究(n=136)。该大型研究[73]发现有结肠外异常的患者中8.6%的异常具有至少中等重要性,小型研究[74]发现有结肠外异常的患者中24%患者需要进一步评估。大型研究从进一步评估中发现9例癌症,初步筛查每例患者的部分支出为98.56美元(并未计算全部支出)。小型研究中,进一步的评估并未发现重要病变,每例患者的筛查支出为248美元。这两项研究的成本估计值均高于既往研究。结肠外异常检查让患者受益的程度不甚明确。因为这两项研究均在学术医学中心进行,故对其他医院的普适性也不明确。这两项研究均未评估结肠外异常对患者焦虑与心理状态的影响。

​很多中心目前在研究分析方法学,例如三维(3D)成像、与肠道准备等技术进展。虽然很多研究中息肉检查的特异性均较高,但敏感性则有很大差异,原因较为复杂,包括CT扫描仪的特点、检查者因素、准直宽度、成像模式(二维[2D]与3D和(或)“漫游技术”)及放射科医师的经验因素[75]

直肠指检

一项病例对照研究报道了常规直肠指检并不显著降高位直肠癌的死亡率[76]

粪便DNA突变检测

分子遗传学变化与结直肠腺瘤、结直肠癌发生发展的相关性已经得到充分研究[77]。一些先进技术已被用于检测排入粪便的几种基因突变[78][79][80][81]。最近一项前瞻性研究纳入了无症状患者,评估了结肠镜、三卡FOBT(Hemoccult II)与21种突变标志物的粪便DNA检测的作用。该研究通过提出假说、进行分析的设盲方式进行,,该研究发现在4,404例患者中,DNA检测对CRC的敏感性为51.6%(对各期CRC),而Hemoccult II为12.9%,两种检测方法的假阳性率分别为5.6%与4.8%。根据这一结果,DNA检测法似乎前景远大,但仍需改善其敏感性(一种方式是通过增加DNA标志物实现)并降低费用[82][83]

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译文由 中国国家癌症中心提供
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