便潜血检查(FOBT)

​FOBT检查采集患者粪便标本,分析是否存在少量红细胞。采集细节因检测方式不同而异,但通常需要在不同的3天采集共至少3次标本,用小木棒在含有2个检测窗的检测卡上涂抹少量标本,或放在标本容器中。

​愈创木脂检测可测定过氧化物酶样活性,这是人体和非人体血红蛋白的特征。因此可检测出消化了的肉类、上呼吸道出血(如鼻衄)、上消化道(GI)出血和结肠病变所致出血。

有5项已完成或仍在进行中的对照临床试验评估了使用FOBT进行筛查的有效性。瑞典试验为对于60-64岁人群的靶向研究[1]。英国试验选择从家庭医师中选择参与者[2]。丹麦试验则对45-75岁的人群进行筛查,将参与者随机分入对照组或试验组[3][4]

明尼苏达州试验将46,551例50-80岁男性与女性分为3组:愈创木脂再水化便潜血法筛查结直肠癌每年一次组(15,570)、每2年一次组(15,587)及对照组(15,394)。18年随访结果显示,该试验每年FOBT筛查随访可降低结直肠癌(CRC)死亡率33%(与对照组相比相对风险[RR],0.67;95%置信区间[CI],0.51-0.83),每2年筛查一次使相对死亡率降低21%(RR,0.79,95%CI,0.62-0.97)[5]。死亡率降低部分归因于偶因结肠镜检出癌症,愈创木脂检测涂片再水化显著提高了阳性率,并增加了行结肠镜的次数[6]。明尼苏达州研究者使用数学模型进行的后续分析发现对于75%-84%的患者,死亡率降低的原因是该筛查法对检出CRC较为敏感,而偶因结肠镜检出癌症只起小部分作用(占降低比例的16%-25%)[7]。便潜血阳性的患者中近85%接受了结肠镜、钡灌肠双重造影与软式乙状结肠镜(FS)等诊断操作。随访18年发现每年筛查一次组的CRC发病率降低20%,每2年筛查一次组的CRC发病率降低17%。随访30年发现每年筛查一次组的CRC死亡率持续降低(RR,0.68;95% CI,0.56–0.82),每2年筛查一次组的CRC死亡率亦持续降低(RR,0.78;95% CI,0.65–0.93)。但这两组的全因死亡率均未降低(每年筛查一次组RR,1.00;95% CI,0.99–1.01;每2年筛查一次组RR,0.99;95% CI,0.98–1.01)[8]。未报道的重要信息包括按不同分期治疗CRC患者,以及每组除试验方案之外使用FOBT、乙状结肠镜或结肠镜进行CRC筛查的强度[8][9]

​英国试验共对76,000例参与者分组,对筛查组患者进行非再水化gFOBT检测,每2年一次,从1985-1995年共3-6次。随访时间中位数为7.8年,60%参与者至少完成一次筛查,38%参与者完成全部筛查。两组的CRC累积发病率相似,该试验报告CRC死亡率相对风险降低15%(比值比[OR],0.85;95% CI,0.74–0.98)[10]。结肠镜的严重并发症发生率为0.5%。总计筛查75,253人次,筛查检出的CRC或腺瘤手术后30天内共5例死亡[11]。随访时间中位数为11.8年,干预组与对照组的CRC发病率无差异。与筛查相关的疾病所致死亡率比值为0.87(0.78-0.97;P=0.01)。全因死亡率比值为1.00(0.98-1.02;P=0.79)[12]。随访时间中位数延长至19.5年,CRC死亡率降低9%(RR,0.91;95%CI,0.84-0.98),但CRC发病率(RR,0.97;95%CI,0.91-1.03)或全因死亡率并没有降低(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)[13]

​在丹麦菲英岛开展的试验共招募31,000例参与者分为2组,筛查组的参与者每2年接受一次非再水化gFOBT筛查,17年共筛查9次。67%的患者完成了初次筛查,接受后续筛查邀请的参与者中超过90%接受了FOBT检测。该试验发现随访10年后CRC死亡率降低18%[14],随访13年CRC死亡率降低15%(RR,0.85;95%CI,0.73-1.00)[15],随访17年CRC死亡率降低11%(RR,0.89;95%CI,0.78-1.01)[16]。两组的CRC发病率与全因死亡率基本相同。

在瑞典哥德堡市进行的试验招募了全城1918-1931年期间出生的60-64岁市民共68,308人,将这些市民随机分入筛查组与对照组,两组人数相等。该试验不联系对照组参与者,这些参与者并不知晓参与试验。根据出生年份将筛查组参与者分为3个小组,每个小组接受不同频次的筛查。筛查方法为禁食后行gFOBT Hemoccult-II检查。近92%的检查为再水化检查。向检查结果阳性的患者提供全面检查,包括病史采集、FS、气钡双重造影。随访时间为6年7个月-19年5个月,依入组日期不同而各异。主要终点为CRC相关死亡率。整体筛查依从率为70%,47.2%的参与者完成了全部筛查。检查结果为阳性的2,180例参与者中,1,890例(86.7%)进行了全面诊断评估,共发现104例癌症患者和305例直径大于等于10mm的腺瘤患者。筛查组共有721例CRC(152例Dukes D期,184例Dukes C期),对照组754例CRC(161例Dukes D期,221例Dukes C期),发病比为0.96(95%CI,0.86-1.06)。筛查组发生252例CRC死亡,对照组发生300例CRC死亡,死亡比为0.84(95%CI,0.71-0.99)。随访9年后发现CRC死亡率差异。两组的全因死亡率极为相似,死亡比为1.02(95%CI,0.99-1.06)[1]

所有试验均显示筛查组人群的分期分布优于对照组(见 表3​)。丹麦试验数据表明,尽管筛查组与对照组的CRC累积发病率很相似,但筛查组Dukes A期与B期CRC与腺瘤比例更高[14]。对所有曾发表的采用每2年一次FOBT筛查的随机试验进行荟萃分析,结果显示gFOBT筛查并不降低全因死亡率(RR,1.002;95% CI,0.989-1.085)。gFOBT组CRC死亡相对风险为0.87(95%CI,0.8-0.95),gFOBT组非CRC死亡相对风险为1.02(95%CI,1.00-1.04;P=0.015)[17]

​一些研究构建了数学模型,将筛查试验的结果推广至社区医疗站普通人群的筛查项目。这些模型发现使用当前的筛查方法可降低CRC死亡率或延长预期寿命[18][19][20][21]。此类方法成功与否依赖于FOBT的正确使用和采用有效的临床管理方案[22][23]

​Cochrane协作组进行的一项系统性回顾评估了所有纳入至少一次gFOBT检测的CRC筛查随机试验。联合结果表明筛查组的试验参与者CRC死亡率降低16%(RR,0.84;95%CI,0.78-0.90)。但筛查组与对照组的全因死亡率无差异(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)。此外,多项试验报道了FOBT检测的阳性预测值较低(PPV),多数阳性结果为假阳性结果。使用非再水化涂片法的试验(菲英岛与诺丁汉试验)发现PPV为5.0%-18.7%,而使用再水化涂片的试验(哥德堡与明尼苏达试验)PPV为0.9%-6.1%。该文章并未讨论试验对照组污染问题,也未提供不同分期的治疗信息[24][25]

初步(患病率)检查发现行gFOBT的未经选择的被检查者中1%-5%检查结果为阳性。结果为阳性的被检查者中,发现约2%-10%有癌症,约20%-30%有腺瘤[26][27],该比例与检测方法相关。来自随机对照试验(RCT)的数据总结见 表3​。

表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
研究中心 人数 阳性率(%) 局部癌症百分比a 检测间隔 相对死亡率降幅
N/A=不可用。
a局部肿瘤T1-3N0M0的百分比。
筛查组 对照组
明尼苏达[5][28] 48,000 非再水化:2.4% 59 53 每年一次 33%
再水化:9.8% 每2年一次 21%
英国[10] 150,000 非再水化:2.1% 52 44 每2年一次 15%
丹麦[14] 62,000 非再水化:1.0% 56 48 每2年一次 18%
瑞典[29] 68,308 非再水化:1.9% 52 50 16%
再水化:5.8%

新型FOBT:来自非随机对照试验的证据

​免疫化学法FOBT(iFOBT)能检测完整的人血红蛋白。iFOBT与愈创木脂法FOBT(gFOBT)相比,其优势在于iFOBT不会检测出饮食中的非人体血红蛋白。同时该方法已不能检测来自上呼吸道或上消化道(GI)的被消化的人血红蛋白。一些市售iFOBT检测法的初步研究比较了该方法与结肠镜相比的敏感性与特异性。这些研究也评估了不同阈值的结局,及多次标本采集检测相较于单次粪便标本采集的获益[30]。一般地,iFOBT对癌症的敏感性高于对良性肿瘤的敏感性。较高的阈值敏感性降低而特异性增加,与预期相符。

​一项研究对2,188例患者安排结肠镜检查,检查理由包括有结肠肿瘤病史或家族史、gFOBT结果阳性、排便习惯改变、贫血、腹痛伴体重下降或肛门不适症状,邀请这些患者参与iFOBT与结肠镜的对比性评估研究。排除健康与认知因素后,对1,859例患者进行iFOBT检查,其中1,116例患者依从研究方案,1,000例患者完成了所有流程。计算不同阈值的敏感性和特异性。阈值为100 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为88.2%与89.7%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为61.5%与91.4%。阈值为150 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为82.4%与91.9%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为53.8%与95%。敏感性与特异性的计算是根据结肠镜上的最重度病理发现和结肠镜前3次标本iFOBT测得的便血红蛋白最高浓度。根据iFOBT试剂盒的说明采集患者便标本,使用OC-MICRO分析仪(日本东京Eiken Chemical Company)分析[31]

​另一项研究中,21,805例无症状患者在结肠镜前一天或当天接受一次便标本iFOBT检测,采集和分析过程依据试剂盒说明。便标本分析使用Magstream 1,000/Hem SP自动系统(日本东京Fujirebio Incorporated),该系统基于HemeSelect系统(加利福尼亚州帕洛阿尔托市Beckman Coulter)。根据结肠镜结果,判定筛查检出癌症的敏感性与特异性分别为65.8%与94.6%,检出高级别上皮内瘤变的敏感性与特异性分别为27.1%与95.1%[32]

​便免疫化学法检测结果与检测次数、阳性阈值相关[30][33][34]

​一项系统性综述对比评估了gFOBT与iFOBT的诊断性能,以决定是否在英国引入CRC筛查,该综述共纳入33项gFOBT评估研究与35项iFOBT评估研究,其中9项研究评估了二者。没有明确证据支持gFOBT或iFOBT优于另一种检测。gFOBT对所有肿瘤的敏感性从6.2%(特异性98%)到83.3%(特异性98.4%)。iFOBT对所有肿瘤的敏感性从5.4%(特异性98.5%)到62.6%(特异性94.3%)。调整阈值增加敏感性的同时伴随着特异性降低。检出CRC的敏感性较高,检出腺瘤的敏感性较低[35]

一些研究使用了iFOBT的定量性能评估了不同阳性阈值的检出率与特异性。一项研究[36]发现将阈值从100 ng/mL降低到50 ng/mL会增加高级别腺瘤的检出率,但几乎不影响癌症检出率。检出单个高级别腺瘤或癌症所需进行的结肠镜次数为1.9-2.3次,增加了20%。特异性从97.8%降低到96%。

FOBT检测与预试验方案存在上消化道出血导致假阳性结果的风险,故进行FOBT检测前低剂量阿司匹林需至少停药1周。一项持续进行的诊断学研究(2005-2009年)在德国南部20个消化内科中心评估了iFOBT的作用。根据病历,分析中共纳入1979例患者(233例常规服用低剂量阿司匹林,1,746例从未服用阿司匹林)。所有患者均在结肠镜准备前1周提供1份便标本,采集过程依据容器标签上的说明,标本冷冻保存,结肠镜当日交给检查中心。患者同意填写关于止痛药与低剂量阿司匹林(预防心血管疾病)的标准问卷。在中心实验室,检查中心送来的冷冻便标本经过平均4天的解冻后,根据生产商的说明,进行2次全自动iFOBT检测便潜血水平(RIDASCREEN Haemoglobin与RIDASCREEN Haemo-/Haptoglobin Complex,r-biopharm,Bensheim,Germany),行结肠镜时并不知晓便潜血结果。24例(10.3%)阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变,181例(10.4%)非阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变。根据生产商推荐的阳性阈值,一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的敏感性分别为70.8%(95% CI,48.9%-87.4%)与35.9%(95%CI,28.9%-43.4%),另一种检测对这两类人群的敏感性分别为58.3%(95%CI,36.6%-77.9%)与32%(95%CI,25.3%-39.4%)(分别有P=0.001,P=0.01)。一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2-90.1%)与89.2%(95%CI,87.6%-90.7%),另一种检测对这两类人群的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2%-90.1%)与91.1%(95%CI,89.5%-92.4%)(分别有P=0.13,P=0.01)。这些iFOBT检测法对高级别上皮内瘤变的敏感性与阿司匹林用药情况相关,对低剂量阿司匹林用药者的敏感性显著高于非用药者,而伴随着特异性略微降低,提示阿司匹林用药可增加敏感性,同时并不显著降低特异性[37]

乙状结肠镜

​软式光纤乙状结肠镜于1969年问世。1976年1500px软式乙状结肠镜上市[38]。软式乙状结肠镜可对远端结肠进行更全面的检查,但患者的耐受性比硬式乙状结肠镜好。硬式乙状结肠镜能发现25%的息肉,60 cm软式乙状结肠镜能发现65%的息肉。软式乙状结肠镜检查发现息肉后,需行结肠镜检查评估近端结肠情况[39][40]。有绒毛状或绒毛管状腺瘤的患者或年龄大于等于65岁且有CRC家族史或多发远端腺瘤家族史的患者中近端高级别瘤变的患病率增加[41]。多数腺瘤为息肉样、扁平或凹陷病变,这些病变所占比例可能多于既往认知[42]

​5项乙状结肠镜筛查RCT报道了发病率与死亡率结果。这些试验包括挪威结直肠癌预防试验(NORCCAP),挪威Telemark试验,英国试验,意大利SCORE试验和美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌与卵巢癌(PLCO)筛查试验。Telemark试验的参与者年龄为50-59岁,PLCO试验参与者为55-74岁,其他3项试验的参与者年龄为55-64岁。这些试验总计有166,000例参与者被分入筛查组,250,000例参与者被分入对照组。随访时间为6-13年。两篇系统性综述总结了这些试验的结果。CRC死亡率相对降低28%(RR,0.72;95%CI,0.65-0.80),CRC发病率相对降低18%(RR,0.82;95%CI,0.73-0.91),左半CRC发病率相对降低33%(RR,0.67;95%CI,0.59-0.76)。但筛查不影响全因死亡率[43][44]

​两项病例对照研究评估了乙状结肠镜筛查预防CRC死亡的有效性[45][46]。一项研究使用了硬式乙状结肠镜,另一项研究使用硬式乙状结肠镜与软式乙状结肠镜。两项研究的检查均纳入预付医疗保险,结果发现相较于未行筛查的参与者,至少进行一次乙状结肠镜筛查的参与者远端结肠或直肠致死性癌症风险显著降低(70%-90%)。

​关于筛查项目中的筛查频率,并无强有效的直接数据。

FOBT联合软式乙状结肠镜

​FOBT联合乙状结肠镜检查可能增加左半结肠病变检出率(与单行乙状结肠镜相比),同时也增加右半结肠检出率。乙状结肠镜对左半结肠病变的检查更加直接。如果乙状结肠镜结果为阳性(不同试验对阳性的定义不同,包括高级别腺瘤、任何腺瘤或任何息肉等),则需对全结肠行结肠镜检查。

2,885例退伍军人(97%男性,平均年龄63岁)中结肠镜检出的高级别腺瘤发病率为10.6%。据估计一次FOBT联合乙状结肠镜检查可检出75.8%(95%CI,71.0%-80.6%)高级别瘤变。乙状结肠镜可取代结肠镜进行直肠与乙状结肠的检查。与单独行软式乙状结肠镜相比,联合筛查的高级别瘤变检出率略有增加,但具有统计学显著性(70.3%;95%CI,65.2%-75.4%)。假设所有远端结肠腺瘤患者均行全面结肠镜,可得到后一种结果。高级别瘤变定义为直径至少10mm、含有25%或更多绒毛状成分、高级别不典型增生或侵袭性癌[47]。单次FOBT与这些研究中每年一次或每两年一次肠镜筛查的区别见 表1​。

一项研究对21,794例无症状参与者(男性比例72%),这些参与者均曾行结肠镜和免疫化学法便潜血检查(FIT)。该研究比较了不同方法检出右半结肠癌的有效性。仅FIT对近端结肠癌的诊断敏感性为58.3%,特异性与94.5%。FIT加结肠镜对乙状结肠直肠高级别瘤变的敏感性为62.5%,特异性为93%。故该试验,FIT加乙状结肠镜检查与单独行FIT相比,并不显著增加右半结肠癌的检出率[48]

​NORCCAP单次筛查研究将20,780例50-64岁男性与女性参与者分为三组,一组仅接受软式乙状结肠镜检查,一组接受软式乙状结肠镜加FlexSure OBT(一种免疫化学法便潜血检查)[49]。软式乙状结肠镜结果阳性定义为发现任何肿瘤或直径大于等于10 mm的任何息肉。软式乙状结肠镜或FOBT检查结果为阳性则需行结肠镜。该研究出勤率为65%。共检出41例CRC(占被筛查者的0.3%)。共2,208例参与者发现息肉(17%),545例(4.2%)参与者发现高危腺瘤。单独行软式乙状结肠镜组与乙状结肠镜联合FOBT组的CRC或高危腺瘤诊断率无差异。软式乙状结肠镜检查后未发生严重并发症,但结肠镜治疗后6例患者出现穿孔(1:336)。

钡灌肠

​美国全国息肉研究项目对比了对结肠镜息肉切除术后患者接受结肠镜或钡灌肠的筛查效果,该对比研究以配对监测形式进行[50]。钡灌肠检出的腺瘤性息肉比例与息肉大小相关(P=0.009)。息肉最大直径不超过5mm时结肠镜检出的腺瘤性息肉比例为32%,息肉最大直径为6mm-10mm时腺瘤性息肉检出率53%,息肉最大直径大于10mm时腺瘤性息肉检出率为48%。对于结肠镜息肉切除术后患者,以结肠镜检查作为监测方法的敏感性优于钡灌肠双重造影。

结肠镜

​因缺乏结肠镜RCT,获益证据均为间接性。多数间接证据与临床上重要的病变检出率相关(例如早期CRC或高级别腺瘤)。一些病例对照研究结果可供参考,现在一项结肠镜RCT已经启动[51]

病变检出率证据

一项研究对3,121例美国退伍军人(男性为主,平均年龄63岁)进行结肠镜检查,其中10.5%的参与者被检出肿瘤(定义为直径≥10.0mm的腺瘤、绒毛状腺瘤、高级别不典型增生腺瘤或侵袭性癌症)[52]。结肠脾曲远端无腺瘤的参与者中,2.7%有高级别近端肿瘤。远端结肠有较大腺瘤(直径≥10.0mm)或小腺瘤(<10.0mm)的参与者的高 结直肠癌的筛查–专业版 (PDQ®)

便潜血检查(FOBT)

​FOBT检查采集患者粪便标本,分析是否存在少量红细胞。采集细节因检测方式不同而异,但通常需要在不同的3天采集共至少3次标本,用小木棒在含有2个检测窗的检测卡上涂抹少量标本,或放在标本容器中。

​愈创木脂检测可测定过氧化物酶样活性,这是人体和非人体血红蛋白的特征。因此可检测出消化了的肉类、上呼吸道出血(如鼻衄)、上消化道(GI)出血和结肠病变所致出血。

有5项已完成或仍在进行中的对照临床试验评估了使用FOBT进行筛查的有效性。瑞典试验为对于60-64岁人群的靶向研究[1]。英国试验选择从家庭医师中选择参与者[2]。丹麦试验则对45-75岁的人群进行筛查,将参与者随机分入对照组或试验组[3][4]

明尼苏达州试验将46,551例50-80岁男性与女性分为3组:愈创木脂再水化便潜血法筛查结直肠癌每年一次组(15,570)、每2年一次组(15,587)及对照组(15,394)。18年随访结果显示,该试验每年FOBT筛查随访可降低结直肠癌(CRC)死亡率33%(与对照组相比相对风险[RR],0.67;95%置信区间[CI],0.51-0.83),每2年筛查一次使相对死亡率降低21%(RR,0.79,95%CI,0.62-0.97)[5]。死亡率降低部分归因于偶因结肠镜检出癌症,愈创木脂检测涂片再水化显著提高了阳性率,并增加了行结肠镜的次数[6]。明尼苏达州研究者使用数学模型进行的后续分析发现对于75%-84%的患者,死亡率降低的原因是该筛查法对检出CRC较为敏感,而偶因结肠镜检出癌症只起小部分作用(占降低比例的16%-25%)[7]。便潜血阳性的患者中近85%接受了结肠镜、钡灌肠双重造影与软式乙状结肠镜(FS)等诊断操作。随访18年发现每年筛查一次组的CRC发病率降低20%,每2年筛查一次组的CRC发病率降低17%。随访30年发现每年筛查一次组的CRC死亡率持续降低(RR,0.68;95% CI,0.56–0.82),每2年筛查一次组的CRC死亡率亦持续降低(RR,0.78;95% CI,0.65–0.93)。但这两组的全因死亡率均未降低(每年筛查一次组RR,1.00;95% CI,0.99–1.01;每2年筛查一次组RR,0.99;95% CI,0.98–1.01)[8]。未报道的重要信息包括按不同分期治疗CRC患者,以及每组除试验方案之外使用FOBT、乙状结肠镜或结肠镜进行CRC筛查的强度[8][9]

​英国试验共对76,000例参与者分组,对筛查组患者进行非再水化gFOBT检测,每2年一次,从1985-1995年共3-6次。随访时间中位数为7.8年,60%参与者至少完成一次筛查,38%参与者完成全部筛查。两组的CRC累积发病率相似,该试验报告CRC死亡率相对风险降低15%(比值比[OR],0.85;95% CI,0.74–0.98)[10]。结肠镜的严重并发症发生率为0.5%。总计筛查75,253人次,筛查检出的CRC或腺瘤手术后30天内共5例死亡[11]。随访时间中位数为11.8年,干预组与对照组的CRC发病率无差异。与筛查相关的疾病所致死亡率比值为0.87(0.78-0.97;P=0.01)。全因死亡率比值为1.00(0.98-1.02;P=0.79)[12]。随访时间中位数延长至19.5年,CRC死亡率降低9%(RR,0.91;95%CI,0.84-0.98),但CRC发病率(RR,0.97;95%CI,0.91-1.03)或全因死亡率并没有降低(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)[13]

​在丹麦菲英岛开展的试验共招募31,000例参与者分为2组,筛查组的参与者每2年接受一次非再水化gFOBT筛查,17年共筛查9次。67%的患者完成了初次筛查,接受后续筛查邀请的参与者中超过90%接受了FOBT检测。该试验发现随访10年后CRC死亡率降低18%[14],随访13年CRC死亡率降低15%(RR,0.85;95%CI,0.73-1.00)[15],随访17年CRC死亡率降低11%(RR,0.89;95%CI,0.78-1.01)[16]。两组的CRC发病率与全因死亡率基本相同。

在瑞典哥德堡市进行的试验招募了全城1918-1931年期间出生的60-64岁市民共68,308人,将这些市民随机分入筛查组与对照组,两组人数相等。该试验不联系对照组参与者,这些参与者并不知晓参与试验。根据出生年份将筛查组参与者分为3个小组,每个小组接受不同频次的筛查。筛查方法为禁食后行gFOBT Hemoccult-II检查。近92%的检查为再水化检查。向检查结果阳性的患者提供全面检查,包括病史采集、FS、气钡双重造影。随访时间为6年7个月-19年5个月,依入组日期不同而各异。主要终点为CRC相关死亡率。整体筛查依从率为70%,47.2%的参与者完成了全部筛查。检查结果为阳性的2,180例参与者中,1,890例(86.7%)进行了全面诊断评估,共发现104例癌症患者和305例直径大于等于10mm的腺瘤患者。筛查组共有721例CRC(152例Dukes D期,184例Dukes C期),对照组754例CRC(161例Dukes D期,221例Dukes C期),发病比为0.96(95%CI,0.86-1.06)。筛查组发生252例CRC死亡,对照组发生300例CRC死亡,死亡比为0.84(95%CI,0.71-0.99)。随访9年后发现CRC死亡率差异。两组的全因死亡率极为相似,死亡比为1.02(95%CI,0.99-1.06)[1]

所有试验均显示筛查组人群的分期分布优于对照组(见 表3​)。丹麦试验数据表明,尽管筛查组与对照组的CRC累积发病率很相似,但筛查组Dukes A期与B期CRC与腺瘤比例更高[14]。对所有曾发表的采用每2年一次FOBT筛查的随机试验进行荟萃分析,结果显示gFOBT筛查并不降低全因死亡率(RR,1.002;95% CI,0.989-1.085)。gFOBT组CRC死亡相对风险为0.87(95%CI,0.8-0.95),gFOBT组非CRC死亡相对风险为1.02(95%CI,1.00-1.04;P=0.015)[17]

​一些研究构建了数学模型,将筛查试验的结果推广至社区医疗站普通人群的筛查项目。这些模型发现使用当前的筛查方法可降低CRC死亡率或延长预期寿命[18][19][20][21]。此类方法成功与否依赖于FOBT的正确使用和采用有效的临床管理方案[22][23]

​Cochrane协作组进行的一项系统性回顾评估了所有纳入至少一次gFOBT检测的CRC筛查随机试验。联合结果表明筛查组的试验参与者CRC死亡率降低16%(RR,0.84;95%CI,0.78-0.90)。但筛查组与对照组的全因死亡率无差异(RR,1.00;95%CI,0.99-1.02)。此外,多项试验报道了FOBT检测的阳性预测值较低(PPV),多数阳性结果为假阳性结果。使用非再水化涂片法的试验(菲英岛与诺丁汉试验)发现PPV为5.0%-18.7%,而使用再水化涂片的试验(哥德堡与明尼苏达试验)PPV为0.9%-6.1%。该文章并未讨论试验对照组污染问题,也未提供不同分期的治疗信息[24][25]

初步(患病率)检查发现行gFOBT的未经选择的被检查者中1%-5%检查结果为阳性。结果为阳性的被检查者中,发现约2%-10%有癌症,约20%-30%有腺瘤[26][27],该比例与检测方法相关。来自随机对照试验(RCT)的数据总结见 表3​。

表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
表3. 随机对照筛查试验:便潜血检查
研究中心 人数 阳性率(%) 局部癌症百分比a 检测间隔 相对死亡率降幅
N/A=不可用。
a局部肿瘤T1-3N0M0的百分比。
筛查组 对照组
明尼苏达[5][28] 48,000 非再水化:2.4% 59 53 每年一次 33%
再水化:9.8% 每2年一次 21%
英国[10] 150,000 非再水化:2.1% 52 44 每2年一次 15%
丹麦[14] 62,000 非再水化:1.0% 56 48 每2年一次 18%
瑞典[29] 68,308 非再水化:1.9% 52 50 16%
再水化:5.8%

新型FOBT:来自非随机对照试验的证据

​免疫化学法FOBT(iFOBT)能检测完整的人血红蛋白。iFOBT与愈创木脂法FOBT(gFOBT)相比,其优势在于iFOBT不会检测出饮食中的非人体血红蛋白。同时该方法已不能检测来自上呼吸道或上消化道(GI)的被消化的人血红蛋白。一些市售iFOBT检测法的初步研究比较了该方法与结肠镜相比的敏感性与特异性。这些研究也评估了不同阈值的结局,及多次标本采集检测相较于单次粪便标本采集的获益[30]。一般地,iFOBT对癌症的敏感性高于对良性肿瘤的敏感性。较高的阈值敏感性降低而特异性增加,与预期相符。

​一项研究对2,188例患者安排结肠镜检查,检查理由包括有结肠肿瘤病史或家族史、gFOBT结果阳性、排便习惯改变、贫血、腹痛伴体重下降或肛门不适症状,邀请这些患者参与iFOBT与结肠镜的对比性评估研究。排除健康与认知因素后,对1,859例患者进行iFOBT检查,其中1,116例患者依从研究方案,1,000例患者完成了所有流程。计算不同阈值的敏感性和特异性。阈值为100 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为88.2%与89.7%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为61.5%与91.4%。阈值为150 ng/mL时,检测癌症的敏感性与特异性分别为82.4%与91.9%,检测有临床意义的肿瘤(癌症与高级别息肉)的敏感性与特异性分别为53.8%与95%。敏感性与特异性的计算是根据结肠镜上的最重度病理发现和结肠镜前3次标本iFOBT测得的便血红蛋白最高浓度。根据iFOBT试剂盒的说明采集患者便标本,使用OC-MICRO分析仪(日本东京Eiken Chemical Company)分析[31]

​另一项研究中,21,805例无症状患者在结肠镜前一天或当天接受一次便标本iFOBT检测,采集和分析过程依据试剂盒说明。便标本分析使用Magstream 1,000/Hem SP自动系统(日本东京Fujirebio Incorporated),该系统基于HemeSelect系统(加利福尼亚州帕洛阿尔托市Beckman Coulter)。根据结肠镜结果,判定筛查检出癌症的敏感性与特异性分别为65.8%与94.6%,检出高级别上皮内瘤变的敏感性与特异性分别为27.1%与95.1%[32]

​便免疫化学法检测结果与检测次数、阳性阈值相关[30][33][34]

​一项系统性综述对比评估了gFOBT与iFOBT的诊断性能,以决定是否在英国引入CRC筛查,该综述共纳入33项gFOBT评估研究与35项iFOBT评估研究,其中9项研究评估了二者。没有明确证据支持gFOBT或iFOBT优于另一种检测。gFOBT对所有肿瘤的敏感性从6.2%(特异性98%)到83.3%(特异性98.4%)。iFOBT对所有肿瘤的敏感性从5.4%(特异性98.5%)到62.6%(特异性94.3%)。调整阈值增加敏感性的同时伴随着特异性降低。检出CRC的敏感性较高,检出腺瘤的敏感性较低[35]

一些研究使用了iFOBT的定量性能评估了不同阳性阈值的检出率与特异性。一项研究[36]发现将阈值从100 ng/mL降低到50 ng/mL会增加高级别腺瘤的检出率,但几乎不影响癌症检出率。检出单个高级别腺瘤或癌症所需进行的结肠镜次数为1.9-2.3次,增加了20%。特异性从97.8%降低到96%。

FOBT检测与预试验方案存在上消化道出血导致假阳性结果的风险,故进行FOBT检测前低剂量阿司匹林需至少停药1周。一项持续进行的诊断学研究(2005-2009年)在德国南部20个消化内科中心评估了iFOBT的作用。根据病历,分析中共纳入1979例患者(233例常规服用低剂量阿司匹林,1,746例从未服用阿司匹林)。所有患者均在结肠镜准备前1周提供1份便标本,采集过程依据容器标签上的说明,标本冷冻保存,结肠镜当日交给检查中心。患者同意填写关于止痛药与低剂量阿司匹林(预防心血管疾病)的标准问卷。在中心实验室,检查中心送来的冷冻便标本经过平均4天的解冻后,根据生产商的说明,进行2次全自动iFOBT检测便潜血水平(RIDASCREEN Haemoglobin与RIDASCREEN Haemo-/Haptoglobin Complex,r-biopharm,Bensheim,Germany),行结肠镜时并不知晓便潜血结果。24例(10.3%)阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变,181例(10.4%)非阿司匹林用药者发现高级别上皮内瘤变。根据生产商推荐的阳性阈值,一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的敏感性分别为70.8%(95% CI,48.9%-87.4%)与35.9%(95%CI,28.9%-43.4%),另一种检测对这两类人群的敏感性分别为58.3%(95%CI,36.6%-77.9%)与32%(95%CI,25.3%-39.4%)(分别有P=0.001,P=0.01)。一种检测对阿司匹林用药者和非阿司匹林用药者的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2-90.1%)与89.2%(95%CI,87.6%-90.7%),另一种检测对这两类人群的特异性分别为85.7%(95%CI,80.2%-90.1%)与91.1%(95%CI,89.5%-92.4%)(分别有P=0.13,P=0.01)。这些iFOBT检测法对高级别上皮内瘤变的敏感性与阿司匹林用药情况相关,对低剂量阿司匹林用药者的敏感性显著高于非用药者,而伴随着特异性略微降低,提示阿司匹林用药可增加敏感性,同时并不显著降低特异性[37]

乙状结肠镜

​软式光纤乙状结肠镜于1969年问世。1976年1500px软式乙状结肠镜上市[38]。软式乙状结肠镜可对远端结肠进行更全面的检查,但患者的耐受性比硬式乙状结肠镜好。硬式乙状结肠镜能发现25%的息肉,60 cm软式乙状结肠镜能发现65%的息肉。软式乙状结肠镜检查发现息肉后,需行结肠镜检查评估近端结肠情况[39][40]。有绒毛状或绒毛管状腺瘤的患者或年龄大于等于65岁且有CRC家族史或多发远端腺瘤家族史的患者中近端高级别瘤变的患病率增加[41]。多数腺瘤为息肉样、扁平或凹陷病变,这些病变所占比例可能多于既往认知[42]

​5项乙状结肠镜筛查RCT报道了发病率与死亡率结果。这些试验包括挪威结直肠癌预防试验(NORCCAP),挪威Telemark试验,英国试验,意大利SCORE试验和美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌与卵巢癌(PLCO)筛查试验。Telemark试验的参与者年龄为50-59岁,PLCO试验参与者为55-74岁,其他3项试验的参与者年龄为55-64岁。这些试验总计有166,000例参与者被分入筛查组,250,000例参与者被分入对照组。随访时间为6-13年。两篇系统性综述总结了这些试验的结果。CRC死亡率相对降低28%(RR,0.72;95%CI,0.65-0.80),CRC发病率相对降低18%(RR,0.82;95%CI,0.73-0.91),左半CRC发病率相对降低33%(RR,0.67;95%CI,0.59-0.76)。但筛查不影响全因死亡率[43][44]

​两项病例对照研究评估了乙状结肠镜筛查预防CRC死亡的有效性[45][46]。一项研究使用了硬式乙状结肠镜,另一项研究使用硬式乙状结肠镜与软式乙状结肠镜。两项研究的检查均纳入预付医疗保险,结果发现相较于未行筛查的参与者,至少进行一次乙状结肠镜筛查的参与者远端结肠或直肠致死性癌症风险显著降低(70%-90%)。

​关于筛查项目中的筛查频率,并无强有效的直接数据。

FOBT联合软式乙状结肠镜

​FOBT联合乙状结肠镜检查可能增加左半结肠病变检出率(与单行乙状结肠镜相比),同时也增加右半结肠检出率。乙状结肠镜对左半结肠病变的检查更加直接。如果乙状结肠镜结果为阳性(不同试验对阳性的定义不同,包括高级别腺瘤、任何腺瘤或任何息肉等),则需对全结肠行结肠镜检查。

2,885例退伍军人(97%男性,平均年龄63岁)中结肠镜检出的高级别腺瘤发病率为10.6%。据估计一次FOBT联合乙状结肠镜检查可检出75.8%(95%CI,71.0%-80.6%)高级别瘤变。乙状结肠镜可取代结肠镜进行直肠与乙状结肠的检查。与单独行软式乙状结肠镜相比,联合筛查的高级别瘤变检出率略有增加,但具有统计学显著性(70.3%;95%CI,65.2%-75.4%)。假设所有远端结肠腺瘤患者均行全面结肠镜,可得到后一种结果。高级别瘤变定义为直径至少10mm、含有25%或更多绒毛状成分、高级别不典型增生或侵袭性癌[47]。单次FOBT与这些研究中每年一次或每两年一次肠镜筛查的区别见 表1​。

一项研究对21,794例无症状参与者(男性比例72%),这些参与者均曾行结肠镜和免疫化学法便潜血检查(FIT)。该研究比较了不同方法检出右半结肠癌的有效性。仅FIT对近端结肠癌的诊断敏感性为58.3%,特异性与94.5%。FIT加结肠镜对乙状结肠直肠高级别瘤变的敏感性为62.5%,特异性为93%。故该试验,FIT加乙状结肠镜检查与单独行FIT相比,并不显著增加右半结肠癌的检出率[48]

​NORCCAP单次筛查研究将20,780例50-64岁男性与女性参与者分为三组,一组仅接受软式乙状结肠镜检查,一组接受软式乙状结肠镜加FlexSure OBT(一种免疫化学法便潜血检查)[49]。软式乙状结肠镜结果阳性定义为发现任何肿瘤或直径大于等于10 mm的任何息肉。软式乙状结肠镜或FOBT检查结果为阳性则需行结肠镜。该研究出勤率为65%。共检出41例CRC(占被筛查者的0.3%)。共2,208例参与者发现息肉(17%),545例(4.2%)参与者发现高危腺瘤。单独行软式乙状结肠镜组与乙状结肠镜联合FOBT组的CRC或高危腺瘤诊断率无差异。软式乙状结肠镜检查后未发生严重并发症,但结肠镜治疗后6例患者出现穿孔(1:336)。

钡灌肠

​美国全国息肉研究项目对比了对结肠镜息肉切除术后患者接受结肠镜或钡灌肠的筛查效果,该对比研究以配对监测形式进行[50]。钡灌肠检出的腺瘤性息肉比例与息肉大小相关(P=0.009)。息肉最大直径不超过5mm时结肠镜检出的腺瘤性息肉比例为32%,息肉最大直径为6mm-10mm时腺瘤性息肉检出率53%,息肉最大直径大于10mm时腺瘤性息肉检出率为48%。对于结肠镜息肉切除术后患者,以结肠镜检查作为监测方法的敏感性优于钡灌肠双重造影。

结肠镜

​因缺乏结肠镜RCT,获益证据均为间接性。多数间接证据与临床上重要的病变检出率相关(例如早期CRC或高级别腺瘤)。一些病例对照研究结果可供参考,现在一项结肠镜RCT已经启动[51]

病变检出率证据

一项研究对3,121例美国退伍军人(男性为主,平均年龄63岁)进行结肠镜检查,其中10.5%的参与者被检出肿瘤(定义为直径≥10.0mm的腺瘤、绒毛状腺瘤、高级别不典型增生腺瘤或侵袭性癌症)[52]。结肠脾曲远端无腺瘤的参与者中,2.7%有高级别近端肿瘤。远端结肠有较大腺瘤(直径≥10.0mm)或小腺瘤(<10.0mm)的参与者的高HTTP/1.1 502 Bad Gateway Connection: close Date: Fri, 22 Sep 2017 04:20:40 GMT Server: WWW Server/1.1 MicrosoftOfficeWebServer: 5.0_Pub X-Powered-By: ASP.NET Content-Type:text/html X-Safe-Firewall: zhuji.360.cn 1.0.9.47 F1W1 Bad Gateway!

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