背景

发病率与死亡率

美国2014年新发乳腺癌预计有232,670例,乳腺癌将成为美国女性中最常见的恶性肿瘤(皮肤癌除外)[1]。预计美国2014年将有40,000例女性因乳腺癌死亡,仅次于肺癌。乳腺癌也可能发生于男性,预计美国2014年有2,360例新发男性乳腺癌[1]。尽管此前长期存在乳腺癌发病率升高趋势,但监测、流行病学与最终结果项目提供的数据显示1998年到2007年之间,乳腺癌死亡率每年下降1.9%[2]

乳腺癌筛查通过识别并治疗早期乳腺癌患者,已经降低了乳腺癌相关死亡率。筛查初定病例数超过普通人群的病例数与不进行乳腺癌筛查相比,乳腺癌筛查能发现更多的乳腺癌病例。

乳腺癌的病因和病理机制

遗传学、流行病学与实验室研究均支持乳腺癌发生是一个随机过程,很多基因变化共同产生了癌症形成的动态过程[3]。有人认为基因变化对应着癌症演化过程中的表型变化。从组织学上看,癌症发生首先起自正常组织,随后出现增生和异生,这两种形态很难与原位癌区别[4]

乳腺癌可预防的概念起源自国际乳腺癌发病率的变化,这表明乳腺癌的发生中存在一些可改变的环境和生活方式因素。移民研究进一步提供了更多证据,观察到从日本移民到美国的人群中,两代人的乳腺癌风险也从日本平均风险增加到美国水平[5][6][7]

内源性雌激素

乳腺癌的很多危险因素,例如初潮年龄、首次生育年龄、绝经年龄等都提示了激素对癌症发生的影响。雌激素和孕激素促进乳腺细胞的生长与增殖,其机制可能是经转化生长因子(TGF)-α等生长因子的介导[8]。发生乳腺癌的女性普遍内源性雌激素和雄激素水平较高[9]

​绝经试验证实了卵巢激素在乳腺癌发生中的作用。经卵巢去势后,与同年龄、体重的女性相比,乳腺癌风险可降低75%,年轻、体型偏瘦、无生育史的女性风险降低最为显著[10][11][12][13]。切除一侧卵巢同样也降低乳腺癌风险,但降幅不如切除双侧卵巢[14]

其他激素的变化也影响乳腺癌的风险。分娩后短期内乳腺癌风险短暂增加,随后出现长期下降,在年轻女性中这一变化更为显著[13][15][16]。一项研究发现,20岁之前足月分娩的女性发生乳腺癌的风险是无生育史或35岁之后首次足月分娩女性的一半[17][18]。初潮年龄也影响乳腺癌的风险。初潮年龄为11岁及11岁以下的女性发生乳腺癌的风险比初潮年龄在14岁和14岁以上的女性要高出20%[19]。绝经较晚的女性患乳腺癌的风险也增加。生育危险因素可能与其他一些易感基因型有相互作用。护士健康研究[20]发现,首次生育、初潮和绝经年龄与乳腺癌的相关性仅见于无母亲或姐妹乳腺癌家族史的女性。哺乳与乳腺癌风险降低相关[21][22]

很多研究表明乳腺癌女性的内源性雌激素和雄激素水平高于未患乳腺癌的女性[9][23][24]。降低内源性雌激素的方法包括维持理想体重(更多信息请参考本总结 肥胖​部分)、绝经后维持低脂饮食[25]和青春期增加锻炼[26]。这些干预是否降低乳腺癌发生风险值得进一步研究探讨。

基因突变

个人的遗传基因特性影响对癌症发生或恶化相关的突变和生长因子的易感性。已知的与异常等位基因相关的遗传综合征占所有乳腺癌的比例约为5%。识别高危基因可能有助于探索乳腺癌的病因,从而针对高危人群采取适当预防措施。(更多信息请参考PDQ总结 乳腺癌与卵巢癌的遗传学​。)

携带BRCA1[27][28]或BRCA2[29]有害突变的女性一生中乳腺癌(且发病年龄提前)、卵巢癌、结肠癌的发病率增加。BRCA2有害突变发生率低于BRCA1[30]。BRCA2突变与男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和淋巴瘤也有关[31]

与乳腺癌风险增加相关的因素

激素治疗

1997年一项研究发现绝经后外源性激素治疗(HT)增加乳腺癌风险[32]

心脏与雌激素/孕激素替代研究发表于2002年[33],该研究为一项开放、随机、对照试验(RCT),对2,763例冠心病女性(平均年龄67岁)进行雌激素和孕激素治疗。经过平均6.8年随访之后,乳腺癌相对风险(RR)为1.27(95%置信区间[CI],0.84-1.94)。虽然不具有统计学显著性,但该RR估计值与另一项规模更大的女性健康倡议(WHI)研究相符。

WHI联合HT试验提前终止(2002年7月),因总风险超过获益[34]

WHI中随机试验评估了激素和饮食干预对乳腺癌风险的影响[34]。子宫完整、年龄在50-79岁的女性被随机分组接受联合雌激素和持续孕激素治疗(n=8,506)或安慰剂(n=8,102)。联合HT组的乳腺癌风险增加,风险比(HR)为1.24(95%CI,1.02-1.50),这与此前观察性研究报道的结果一致。该试验因总风险,包括心血管病、栓塞事件等超过总获益,故提前终止[34]。HT组女性乳腺钼靶检查结果异常的比例增高[35]。风险增高见于所有浸润性乳腺癌,但不包括原位癌。联合HT组乳腺癌的分级、组织学和雌激素受体(ER)、孕激素受体与HER2/neu表达情况均与安慰剂组相似,但联合HT组的淋巴结转移有体积增大、发生率增高的趋势[36]。对这些女性进行延长随访(平均随访11年),发现HT组女性的乳腺癌所致死亡率高于安慰剂组(分别为25例和12例,每年0.03%和0.01%;HR=1.95;95%CI,1.0-4.04;P=0.049)。

WHI观察性研究与WHI RCT平行进行,该研究招募了年龄在50-79岁的绝经后女性。WHI观察性研究进行了一项分析,评估了已诊断乳腺癌的患者接受联合HT治疗的预后,以及从绝经到开始HT治疗之间的时间对乳腺癌风险的影响。经过中位时间为11.3年的随访,雌激素联合孕激素组女性的乳腺癌年化发病率为0.60%,而对照组为0.42%(HR=1.55;95%CI,1.41-1.70)。HT组与对照组患者诊断乳腺癌之后的生存率相似。HT组的乳腺癌死亡率高于对照组,但该差异不具有统计学显著性(HR=1.3;94%CI,0.90-1.93)。绝经后立即开始HT治疗的女性患乳腺癌的风险最高,随着绝经与HT治疗间隔时间延长,该风险增高的幅度逐渐下降,但一直存在。HT组的乳腺癌诊断后全因死亡率显著高于对照组(HR=1.87;95%CI,1.37-2.54)。总体上看,这些结果与RCT结果相符[37]

WHI单用雌激素试验为双盲、安慰剂对照、随机临床试验,招募的受试者为子宫切除术后、年龄在50-79岁的女性(N=10,739)。受试者被随机分组,接受马结合型雌激素(CEE)或安慰剂治疗。子宫切除术后女性仅接受雌激素治疗是合理的,因为不再面临雌激素增加子宫癌的风险。和WHI联合HT试验一样,本试验因卒中风险增加,且根据风险获益总指数评估,单用雌激素无获益证据,故提前终止[38][39]。经过平均6.8年的随访,CEE组乳腺癌发病率低于安慰剂组,但差异不具有统计学显著性(HR=0.77;95%CI,0.59-1.01;每10,000人年浸润性乳腺癌分别为26例和33例[年化发病率分别0.26%和0.33%])。风险获益总指数(综合卒中、肺栓塞、乳腺癌、结直肠癌、髋部骨折和死亡)显示,CEE组每10,000人年额外增加2例事件,但不具有统计学显著性[38]。该试验中78%的受试者同意参与中位时间为11.8年的长期随访[39][40]。该长期随访发现,CEE组或安慰剂组女性的特征相似,仅既往乳腺活检史(CEE组19.8%,安慰剂组22.3%)和既往激素应用史(CEE组48.9%,安慰剂组50.4%)略不平衡。随访期结束时,CEE组有151例乳腺癌(每年0.27%),而安慰剂组有199例乳腺癌(每年0.35%)(HR=0.77;95%CI,0.62-0.95)[39][40]。CEE组的乳腺癌死亡率(6例,每年0.009%)显著低于安慰剂组(16例,每年0.024%)(HR=0.37;95%CI,0.13-0.91)。CEE组的全因死亡率(每年0.046%)也低于安慰剂组(每年0.076%)(HR=0.62;95%CI,0.39-0.97)。停止CEE治疗后,卒中风险降低。在整个随访期间,冠心病、深静脉血栓形成、卒中、髋部骨折或结直肠癌的风险无变化[39]。WHI试验中,在绝经后5年内开始雌激素治疗的女性发生乳腺癌的风险不升高也不降低(HR=1.06;95%CI,0.74-1.51)。

一项丹麦小规模试验支持了WHI单用雌激素试验的结果。该研究在1990-1993年之间将1,006例年龄在45-58岁的健康的新近绝经女性随机分组,接受HT治疗,或不接受治疗。随访共达16年。治疗组子宫完好的女性接受三相雌二醇和醋酸炔诺酮治疗,子宫切除术后女性接受每天2mg雌二醇治疗。主要终点为心血管事件,次要终点为乳腺癌发病率。作者观察到HT组乳腺癌风险轻度降低(HR=0.58;95%CI,0.27-1.27),无统计学显著性,但乳腺癌死亡风险显著降低(HR=0.54;95%CI,0.32-0.91)[41]

在解读来自随机临床试验的证据时,应当注意观察性研究证据提示单用雌激素治疗的绝经后女性乳腺癌发病风险升高。百万女性研究[42]观察到,在绝经后5年甚至更晚时间才开始使用雌激素单药治疗的女性中,乳腺癌风险并不升高,但其风险显著大于在绝经后5年内就开始激素治疗的女性(RR=1.43;95%CI,1.36-1.49)。该人群中,随着激素治疗时间延长,乳腺癌风险增加。总体上看,单用雌激素治疗的乳腺癌风险低于雌激素孕激素联合治疗的风险[42]。一项病例对照研究发现,在年龄大于等于65岁的女性中,单用雌激素治疗即使超过25年,也不增加浸润性乳腺癌风险[43]。激素对乳腺癌的影响协作组对来自52项HT和乳腺癌相关性的观察性研究的数据进行了再分析,共收集到符合入选标准的女性中39%的具体激素治疗信息,其中多数女性单用雌激素治疗[32]。该联合分析显示,单用雌激素和联合HT治疗之间并无显著差异[32]。但协作研究总体上仅提供了有限的单用雌激素和联合雌激素孕激素治疗的对比信息。可能解释观察性研究和临床试验中单用雌激素与乳腺癌之间相关性研究结果不一致的因素包括:激素用药者和非用药者的常规筛查率不均衡、绝经与首次绝经后激素治疗之间的间隔时间不一[44][45]

暨WHI结果发表之后,美国和世界其他国家与地区的激素治疗用量急剧减少。对联合HT组参与者进行后续随访,发现治疗后2年内原本升高的乳腺癌风险快速降低,尽管乳腺钼靶筛查率仍类似[46]。在美国,乳腺癌发病率变化分析观察到在50岁及50岁以上人群的WHI试验数据公布之后,2002-2003年间乳腺癌发病率急剧下降[47][48]。发病率下降主要见于ER阳性乳腺癌[47],这进一步支持了联合HT与乳腺癌发生之间的潜在因果关系。类似地,在很多流行HT的国家,同一时间内乳腺癌发病率也下降,与处方量和(或)报道的HT用量的变化相符[49][50][51]在接受定期乳腺钼靶筛查的女性中开展的一项研究也支持了2002-2003年之间乳腺癌发病率的下降主要是因为HT用量减少,而非乳腺钼靶筛查率降低[52]。自2002-2003年之间观察到乳腺癌发病率降低之后,美国的乳腺癌发病率保持稳定[52][53]。这些观察均支持了联合HT与乳腺癌发病率之间可能的因果关系,以及通过停用HT或不用HT能够降低乳腺癌风险。

电离辐射

研究已经发现电离辐射与乳腺癌发病之间存在明显相关性[54]。多种辐射,例如结核荧光透视和痤疮、癣、胸腺增大、产后乳腺炎或霍奇金淋巴瘤放疗均增加乳腺癌风险。乳腺癌风险不可避免地与射线暴露时的年龄相关,但乳腺癌风险仍然呈正常的年龄相关分布[55]。据估计,医用射线相关性乳腺癌占所有乳腺癌的不足1%[56]。但有理论指出,对于特定人群,例如AT杂合子人群,更易受到辐射增加乳腺癌风险的影响[57]。在携带BRCA1或BRCA2突变的女性中开展了一项大型队列研究,发现X线胸片进一步增加乳腺癌风险(RR=1.54;95%CI,1.1-2.1),尤其是在20岁之前曾有X线照射史的女性[58]

在16岁之前接受过霍奇金淋巴瘤放疗的女性到40岁时乳腺癌风险增加至35%[59][60]。一项研究发现射线剂量越大(乳腺癌患者的中位剂量40Gy)、10-16岁之间接受过放射的女性患乳腺癌的风险越高[59]。和继发性白血病不同,随着随访时间延长,放疗相关性乳腺癌的风险并不降低,乳腺癌升高风险在放疗后可持续超过25年[59][61][62]。这些研究中,多数患者(85%-100%)在放射野内或放射野边界发生乳腺癌[59][60][61]。一项荷兰研究对霍奇金淋巴瘤放疗后至少5年发生乳腺癌的48例女性进行评估,将她们与175例配对的未发生乳腺癌的霍奇金淋巴瘤女性进行比较。发现化疗和斗篷式放疗后女性中乳腺癌发病率低于单行斗篷式放疗的女性,原因可能是化疗诱导卵巢抑制(RR=0.06;95%CI,0.01-0.45)[63]。另一项研究对比了105例放疗相关乳腺癌患者和266例年龄配对、放疗配对的对照者,发现类似的卵巢照射产生的保护作用[62]。这些研究提示卵巢激素可能促进了放疗诱导突变后乳腺组织的增生[62]

随之而来的一个问题是乳腺癌患者行肿瘤切除术联合放疗(L-RT)之后,第二乳腺癌的风险或其他恶性肿瘤的风险是否高于乳房切除术后患者。一项研究对比了1,029例L-RT患者和1,387例乳房切除术后患者,经过中位时间为15年的随访,两组患者的第二恶性肿瘤发病率无差异[64]。来自三项RCT的证据进一步支持了该结论。一项研究报道了1,851例女性随机分组接受全乳房切除术、仅肿瘤切除术和L-RT,对侧乳腺癌发生率分别为8.5%、8.8%和9.4%[65]。另一项研究将701例女性患者随机分组,行根治性乳房切除术或保乳术联合术后放疗,该研究发现两组女性的对侧乳腺癌发病率分别为每百人年10.2例和8.7例[66]。第三项研究中1,665例女性被随机分入根治性乳房切除术、全乳房切除术或全乳房切除术联合化疗组,该研究对比了三组女性的25年洁具。发现不同治疗组的对侧乳腺癌发病率无显著差异,总发病率为6%[67]

肥胖

肥胖与乳腺癌风险增高相关,尤其对于绝经后未用HT的女性。WHI观察性研究观察了85,917例50-79岁女性,收集了体重和乳腺癌风险相关信息[68]。该研究测量了这些女性的身高、体重、腰围和臀围。经过中位时间为34.8个月的随访,1,030例女性发生浸润性乳腺癌。在从未用过HT的女性中,乳腺癌风险升高与入组时体重、入组时体重指数(BMI)和50岁BMI、最大BMI、成年和绝经后的体重变化、腰围与臀围相关。体重是最显著的预测因素,体重大于82.2kg的女性与体重低于58.6kg的女性相比,RR为2.85(95%CI,1.81-4.49)。

饮酒

很多流行病学研究显示饮酒与乳腺癌风险增高相关。一项英国荟萃分析总结了53项病例对照和队列研究的数据[69]。该研究发现,与无饮酒史的女性相比,每天饮酒35g-44g的女性乳腺癌RR为1.32(95%CI,1.19-1.45;P<0.001),每天饮酒至少45g的女性乳腺癌RR为1.46(95%CI,1.33-1.61;P<0.001).饮酒每天每增加10g(例如1杯),乳腺癌RR约增加7%(95%CI,5.5%-8.7%;P<0 .001)。在经过人种、教育、家族史、初潮年龄、身高、体重、BMI、哺乳、口服避孕药、绝经后激素治疗及激素类型、绝经年龄等因素校正后依然得到类似结果。

与乳腺癌风险降低相关的因素

运动

积极运动可能降低乳腺癌风险,尤其对于年轻的经产女性而言[70]。大量观察性研究评估了运动与乳腺癌风险之间的关系[71]。其中多数研究发现运动量与乳腺癌发病率存在负相关性。据报道,RR平均降低30%-40%。但目前尚不明确所观察到的关联性受到混杂因素的多大影响,例如饮食或乳腺癌遗传易感性。一项挪威前瞻性研究对超过25,000例女性进行观察,发现每周重体力劳动或运动超过4小时的女性乳腺癌风险降低,绝经前女性和体重正常或偏瘦的女性中该降幅最为显著[72]。一项美国非裔女性病例对照研究发现,积极运动(每周>7小时)与乳腺癌发病率降低相关[73]

与乳腺癌风险降低相关的干预:获益与风险

选择性雌激素受体调节剂(SERM)

乳腺癌辅助治疗临床试验发现他莫昔芬不仅降低乳腺癌复发率,而且预防新发对侧原发性乳腺癌[74]。他莫昔芬也能够帮助维持绝经后乳腺癌女性的骨密度[75][76][77][78][79]。不良反应包括潮热、静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌等[80][81][82]

根据这些辅助治疗试验的结果,乳腺癌预防试验(BCPT)将13,388例乳腺癌风险增高的患者随机分组,接受他莫昔芬或安慰剂治疗[83][84]。因他莫昔芬组乳腺癌发病率比安慰剂组低49%,故独立终点审核、安全性监测与顾问委员会提前终止该试验。经过约4年随访,安慰剂组发生154例浸润性乳腺癌,他莫昔芬组有85例。他莫昔芬组非浸润性乳腺癌的发病也有所降低,安慰剂组为59例,他莫昔芬组为31例。他莫昔芬的另一获益为骨折发生率降低,他莫昔芬组发生47例骨折,安慰剂组为71例。这些获益也伴随着年龄在50岁或50岁以上的女性中子宫内膜癌和栓塞事件发生率升高。他莫昔芬组共发生33例子宫内膜癌和99例血管事件(包括17例肺栓塞、33例深静脉血栓形成),安慰剂组发生14例子宫内膜癌和70例血管事件(包括6例肺栓塞和19例深静脉血栓形成)[84]

经过7年随访之后,BCPT更新结果与初步报告相符[85]。他莫昔芬组随访完成率高于安慰剂组,该试验提前终止后安慰剂组失访率较高。此外,安慰剂组有32%女性选择服用他莫昔芬或参与他莫昔芬与雷洛昔芬研究(STAR)。第6年随访到第7年随访之间,安慰剂组女性的乳腺癌发生率降低。在随访过程中,尽管安慰剂组不断增加女性受试者,浸润性乳腺癌RR仍为43%,具统计学显著性。安慰剂组女性的浸润性乳腺癌发病率为每千人6.29例,他莫昔芬组为每千人3.59例,风险降低0.27%。更新报告中他莫昔芬的获益风险特性与初始报告无显著差异,骨折获益一直存在,子宫内膜癌、栓塞和白内障手术的风险也持续存在。经过7年随访,未观察到总死亡获益(RR=1.10;95%CI,0.85-1.43)。

其他以他莫昔芬为乳腺癌主要预防措施的试验也已完成[86][87][88]。对其中两项小规模试验进行初步分析,其中一项来自英国[86],一项主要在意大利进行[87],结果提示他莫昔芬并无保护作用。原因可能是目标人群和研究设计不同于美国研究。英国研究主要纳入2,471例有乳腺癌和(或)卵巢癌家族史的乳腺癌风险增高女性人群,其中36%参与者家族中携带乳腺癌易感基因几率大于80%。经过中位时间为6年的随访,未发现他莫昔芬的保护作用(RR=1.06)。后续经过中位时间为13年的随访,他莫昔芬组的乳腺癌发病率低于安慰剂组(HR=0.78;95%CI,0.58-1.04),但不具有统计学显著性。然而,他莫昔芬组ER阳性乳腺癌的风险显著降低(HR=0.61;95%CI,0.43-0.86),主要见于绝经后女性[89]。意大利研究纳入5,408例子宫切除术后的“低-中危”女性。初步报告显示,经过近4年随访,未发现他莫昔芬的保护作用。意大利试验的更长时间随访与亚组分析发现他莫昔芬对于激素受体阳性乳腺癌高危女性(RR=0.24;95%CI,0.10-0.59)和试验期间服用HT的女性有保护作用(RR=0.43;95%CI,0.20-0.95)[90][91]

最后一项以他莫昔芬为预防乳腺癌主要措施的试验为国际乳腺癌干预研究(IBIS-I)。该试验将7,152例年龄在35-70岁的乳腺癌风险增高女性随机分组,口服他莫昔芬(20 mg/天,共5年)或安慰剂[88]。经过中位时间为50个月的随访,他莫昔芬组乳腺癌发病率(浸润性乳腺癌加原位癌的发病率从每千人年6.75例降低到4.6例)比安慰剂组低32%(95%CI,8%-50%)。ER阳性浸润性乳腺癌的RR降幅为31%,ER阴性乳腺癌发病率未降低。与其他两项他莫昔芬试验不同的是,IBIS-I发现他莫昔芬组的全因死亡率下降(分别25例与11例;P=0.028),作者认为是偶然现象。他莫昔芬对乳腺癌的预防作用在治疗结束后依然持续,经过后续中位时间为46个月的随访,发现整个研究期间他莫昔芬组发生乳腺癌的女性比安慰剂组少27%(分别为142例和195例;RR=0.73;95%CI,0.58-0.91)[92]。该报告中,多数随访发生在治疗组停用他莫昔芬之后。

对这些主要预防试验的早期报告行荟萃分析,发现乳腺癌发病率降低38%,无统计学显著异质性[82]。ER阳性乳腺癌发病率降低48%。子宫内膜癌(总RR=2.4;95%CI,1.5-4.0)和血栓栓塞事件(RR=1.9;95%CI,1.4-2.6)发生率升高。这些主要预防试验均未在设计中纳入检测乳腺癌死亡率的变化。

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背景

发病率与死亡率

美国2014年新发乳腺癌预计有232,670例,乳腺癌将成为美国女性中最常见的恶性肿瘤(皮肤癌除外)[1]。预计美国2014年将有40,000例女性因乳腺癌死亡,仅次于肺癌。乳腺癌也可能发生于男性,预计美国2014年有2,360例新发男性乳腺癌[1]。尽管此前长期存在乳腺癌发病率升高趋势,但监测、流行病学与最终结果项目提供的数据显示1998年到2007年之间,乳腺癌死亡率每年下降1.9%[2]

乳腺癌筛查通过识别并治疗早期乳腺癌患者,已经降低了乳腺癌相关死亡率。筛查初定病例数超过普通人群的病例数与不进行乳腺癌筛查相比,乳腺癌筛查能发现更多的乳腺癌病例。

乳腺癌的病因和病理机制

遗传学、流行病学与实验室研究均支持乳腺癌发生是一个随机过程,很多基因变化共同产生了癌症形成的动态过程[3]。有人认为基因变化对应着癌症演化过程中的表型变化。从组织学上看,癌症发生首先起自正常组织,随后出现增生和异生,这两种形态很难与原位癌区别[4]

乳腺癌可预防的概念起源自国际乳腺癌发病率的变化,这表明乳腺癌的发生中存在一些可改变的环境和生活方式因素。移民研究进一步提供了更多证据,观察到从日本移民到美国的人群中,两代人的乳腺癌风险也从日本平均风险增加到美国水平[5][6][7]

内源性雌激素

乳腺癌的很多危险因素,例如初潮年龄、首次生育年龄、绝经年龄等都提示了激素对癌症发生的影响。雌激素和孕激素促进乳腺细胞的生长与增殖,其机制可能是经转化生长因子(TGF)-α等生长因子的介导[8]。发生乳腺癌的女性普遍内源性雌激素和雄激素水平较高[9]

​绝经试验证实了卵巢激素在乳腺癌发生中的作用。经卵巢去势后,与同年龄、体重的女性相比,乳腺癌风险可降低75%,年轻、体型偏瘦、无生育史的女性风险降低最为显著[10][11][12][13]。切除一侧卵巢同样也降低乳腺癌风险,但降幅不如切除双侧卵巢[14]

其他激素的变化也影响乳腺癌的风险。分娩后短期内乳腺癌风险短暂增加,随后出现长期下降,在年轻女性中这一变化更为显著[13][15][16]。一项研究发现,20岁之前足月分娩的女性发生乳腺癌的风险是无生育史或35岁之后首次足月分娩女性的一半[17][18]。初潮年龄也影响乳腺癌的风险。初潮年龄为11岁及11岁以下的女性发生乳腺癌的风险比初潮年龄在14岁和14岁以上的女性要高出20%[19]。绝经较晚的女性患乳腺癌的风险也增加。生育危险因素可能与其他一些易感基因型有相互作用。护士健康研究[20]发现,首次生育、初潮和绝经年龄与乳腺癌的相关性仅见于无母亲或姐妹乳腺癌家族史的女性。哺乳与乳腺癌风险降低相关[21][22]

很多研究表明乳腺癌女性的内源性雌激素和雄激素水平高于未患乳腺癌的女性[9][23][24]。降低内源性雌激素的方法包括维持理想体重(更多信息请参考本总结 肥胖​部分)、绝经后维持低脂饮食[25]和青春期增加锻炼[26]。这些干预是否降低乳腺癌发生风险值得进一步研究探讨。

基因突变

个人的遗传基因特性影响对癌症发生或恶化相关的突变和生长因子的易感性。已知的与异常等位基因相关的遗传综合征占所有乳腺癌的比例约为5%。识别高危基因可能有助于探索乳腺癌的病因,从而针对高危人群采取适当预防措施。(更多信息请参考PDQ总结 乳腺癌与卵巢癌的遗传学​。)

携带BRCA1[27][28]或BRCA2[29]有害突变的女性一生中乳腺癌(且发病年龄提前)、卵巢癌、结肠癌的发病率增加。BRCA2有害突变发生率低于BRCA1[30]。BRCA2突变与男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和淋巴瘤也有关[31]

与乳腺癌风险增加相关的因素

激素治疗

1997年一项研究发现绝经后外源性激素治疗(HT)增加乳腺癌风险[32]

心脏与雌激素/孕激素替代研究发表于2002年[33],该研究为一项开放、随机、对照试验(RCT),对2,763例冠心病女性(平均年龄67岁)进行雌激素和孕激素治疗。经过平均6.8年随访之后,乳腺癌相对风险(RR)为1.27(95%置信区间[CI],0.84-1.94)。虽然不具有统计学显著性,但该RR估计值与另一项规模更大的女性健康倡议(WHI)研究相符。

WHI联合HT试验提前终止(2002年7月),因总风险超过获益[34]

WHI中随机试验评估了激素和饮食干预对乳腺癌风险的影响[34]。子宫完整、年龄在50-79岁的女性被随机分组接受联合雌激素和持续孕激素治疗(n=8,506)或安慰剂(n=8,102)。联合HT组的乳腺癌风险增加,风险比(HR)为1.24(95%CI,1.02-1.50),这与此前观察性研究报道的结果一致。该试验因总风险,包括心血管病、栓塞事件等超过总获益,故提前终止[34]。HT组女性乳腺钼靶检查结果异常的比例增高[35]。风险增高见于所有浸润性乳腺癌,但不包括原位癌。联合HT组乳腺癌的分级、组织学和雌激素受体(ER)、孕激素受体与HER2/neu表达情况均与安慰剂组相似,但联合HT组的淋巴结转移有体积增大、发生率增高的趋势[36]。对这些女性进行延长随访(平均随访11年),发现HT组女性的乳腺癌所致死亡率高于安慰剂组(分别为25例和12例,每年0.03%和0.01%;HR=1.95;95%CI,1.0-4.04;P=0.049)。

WHI观察性研究与WHI RCT平行进行,该研究招募了年龄在50-79岁的绝经后女性。WHI观察性研究进行了一项分析,评估了已诊断乳腺癌的患者接受联合HT治疗的预后,以及从绝经到开始HT治疗之间的时间对乳腺癌风险的影响。经过中位时间为11.3年的随访,雌激素联合孕激素组女性的乳腺癌年化发病率为0.60%,而对照组为0.42%(HR=1.55;95%CI,1.41-1.70)。HT组与对照组患者诊断乳腺癌之后的生存率相似。HT组的乳腺癌死亡率高于对照组,但该差异不具有统计学显著性(HR=1.3;94%CI,0.90-1.93)。绝经后立即开始HT治疗的女性患乳腺癌的风险最高,随着绝经与HT治疗间隔时间延长,该风险增高的幅度逐渐下降,但一直存在。HT组的乳腺癌诊断后全因死亡率显著高于对照组(HR=1.87;95%CI,1.37-2.54)。总体上看,这些结果与RCT结果相符[37]

WHI单用雌激素试验为双盲、安慰剂对照、随机临床试验,招募的受试者为子宫切除术后、年龄在50-79岁的女性(N=10,739)。受试者被随机分组,接受马结合型雌激素(CEE)或安慰剂治疗。子宫切除术后女性仅接受雌激素治疗是合理的,因为不再面临雌激素增加子宫癌的风险。和WHI联合HT试验一样,本试验因卒中风险增加,且根据风险获益总指数评估,单用雌激素无获益证据,故提前终止[38][39]。经过平均6.8年的随访,CEE组乳腺癌发病率低于安慰剂组,但差异不具有统计学显著性(HR=0.77;95%CI,0.59-1.01;每10,000人年浸润性乳腺癌分别为26例和33例[年化发病率分别0.26%和0.33%])。风险获益总指数(综合卒中、肺栓塞、乳腺癌、结直肠癌、髋部骨折和死亡)显示,CEE组每10,000人年额外增加2例事件,但不具有统计学显著性[38]。该试验中78%的受试者同意参与中位时间为11.8年的长期随访[39][40]。该长期随访发现,CEE组或安慰剂组女性的特征相似,仅既往乳腺活检史(CEE组19.8%,安慰剂组22.3%)和既往激素应用史(CEE组48.9%,安慰剂组50.4%)略不平衡。随访期结束时,CEE组有151例乳腺癌(每年0.27%),而安慰剂组有199例乳腺癌(每年0.35%)(HR=0.77;95%CI,0.62-0.95)[39][40]。CEE组的乳腺癌死亡率(6例,每年0.009%)显著低于安慰剂组(16例,每年0.024%)(HR=0.37;95%CI,0.13-0.91)。CEE组的全因死亡率(每年0.046%)也低于安慰剂组(每年0.076%)(HR=0.62;95%CI,0.39-0.97)。停止CEE治疗后,卒中风险降低。在整个随访期间,冠心病、深静脉血栓形成、卒中、髋部骨折或结直肠癌的风险无变化[39]。WHI试验中,在绝经后5年内开始雌激素治疗的女性发生乳腺癌的风险不升高也不降低(HR=1.06;95%CI,0.74-1.51)。

一项丹麦小规模试验支持了WHI单用雌激素试验的结果。该研究在1990-1993年之间将1,006例年龄在45-58岁的健康的新近绝经女性随机分组,接受HT治疗,或不接受治疗。随访共达16年。治疗组子宫完好的女性接受三相雌二醇和醋酸炔诺酮治疗,子宫切除术后女性接受每天2mg雌二醇治疗。主要终点为心血管事件,次要终点为乳腺癌发病率。作者观察到HT组乳腺癌风险轻度降低(HR=0.58;95%CI,0.27-1.27),无统计学显著性,但乳腺癌死亡风险显著降低(HR=0.54;95%CI,0.32-0.91)[41]

在解读来自随机临床试验的证据时,应当注意观察性研究证据提示单用雌激素治疗的绝经后女性乳腺癌发病风险升高。百万女性研究[42]观察到,在绝经后5年甚至更晚时间才开始使用雌激素单药治疗的女性中,乳腺癌风险并不升高,但其风险显著大于在绝经后5年内就开始激素治疗的女性(RR=1.43;95%CI,1.36-1.49)。该人群中,随着激素治疗时间延长,乳腺癌风险增加。总体上看,单用雌激素治疗的乳腺癌风险低于雌激素孕激素联合治疗的风险[42]。一项病例对照研究发现,在年龄大于等于65岁的女性中,单用雌激素治疗即使超过25年,也不增加浸润性乳腺癌风险[43]。激素对乳腺癌的影响协作组对来自52项HT和乳腺癌相关性的观察性研究的数据进行了再分析,共收集到符合入选标准的女性中39%的具体激素治疗信息,其中多数女性单用雌激素治疗[32]。该联合分析显示,单用雌激素和联合HT治疗之间并无显著差异[32]。但协作研究总体上仅提供了有限的单用雌激素和联合雌激素孕激素治疗的对比信息。可能解释观察性研究和临床试验中单用雌激素与乳腺癌之间相关性研究结果不一致的因素包括:激素用药者和非用药者的常规筛查率不均衡、绝经与首次绝经后激素治疗之间的间隔时间不一[44][45]

暨WHI结果发表之后,美国和世界其他国家与地区的激素治疗用量急剧减少。对联合HT组参与者进行后续随访,发现治疗后2年内原本升高的乳腺癌风险快速降低,尽管乳腺钼靶筛查率仍类似[46]。在美国,乳腺癌发病率变化分析观察到在50岁及50岁以上人群的WHI试验数据公布之后,2002-2003年间乳腺癌发病率急剧下降[47][48]。发病率下降主要见于ER阳性乳腺癌[47],这进一步支持了联合HT与乳腺癌发生之间的潜在因果关系。类似地,在很多流行HT的国家,同一时间内乳腺癌发病率也下降,与处方量和(或)报道的HT用量的变化相符[49][50][51]在接受定期乳腺钼靶筛查的女性中开展的一项研究也支持了2002-2003年之间乳腺癌发病率的下降主要是因为HT用量减少,而非乳腺钼靶筛查率降低[52]。自2002-2003年之间观察到乳腺癌发病率降低之后,美国的乳腺癌发病率保持稳定[52][53]。这些观察均支持了联合HT与乳腺癌发病率之间可能的因果关系,以及通过停用HT或不用HT能够降低乳腺癌风险。

电离辐射

研究已经发现电离辐射与乳腺癌发病之间存在明显相关性[54]。多种辐射,例如结核荧光透视和痤疮、癣、胸腺增大、产后乳腺炎或霍奇金淋巴瘤放疗均增加乳腺癌风险。乳腺癌风险不可避免地与射线暴露时的年龄相关,但乳腺癌风险仍然呈正常的年龄相关分布[55]。据估计,医用射线相关性乳腺癌占所有乳腺癌的不足1%[56]。但有理论指出,对于特定人群,例如AT杂合子人群,更易受到辐射增加乳腺癌风险的影响[57]。在携带BRCA1或BRCA2突变的女性中开展了一项大型队列研究,发现X线胸片进一步增加乳腺癌风险(RR=1.54;95%CI,1.1-2.1),尤其是在20岁之前曾有X线照射史的女性[58]

在16岁之前接受过霍奇金淋巴瘤放疗的女性到40岁时乳腺癌风险增加至35%[59][60]。一项研究发现射线剂量越大(乳腺癌患者的中位剂量40Gy)、10-16岁之间接受过放射的女性患乳腺癌的风险越高[59]。和继发性白血病不同,随着随访时间延长,放疗相关性乳腺癌的风险并不降低,乳腺癌升高风险在放疗后可持续超过25年[59][61][62]。这些研究中,多数患者(85%-100%)在放射野内或放射野边界发生乳腺癌[59][60][61]。一项荷兰研究对霍奇金淋巴瘤放疗后至少5年发生乳腺癌的48例女性进行评估,将她们与175例配对的未发生乳腺癌的霍奇金淋巴瘤女性进行比较。发现化疗和斗篷式放疗后女性中乳腺癌发病率低于单行斗篷式放疗的女性,原因可能是化疗诱导卵巢抑制(RR=0.06;95%CI,0.01-0.45)[63]。另一项研究对比了105例放疗相关乳腺癌患者和266例年龄配对、放疗配对的对照者,发现类似的卵巢照射产生的保护作用[62]。这些研究提示卵巢激素可能促进了放疗诱导突变后乳腺组织的增生[62]

随之而来的一个问题是乳腺癌患者行肿瘤切除术联合放疗(L-RT)之后,第二乳腺癌的风险或其他恶性肿瘤的风险是否高于乳房切除术后患者。一项研究对比了1,029例L-RT患者和1,387例乳房切除术后患者,经过中位时间为15年的随访,两组患者的第二恶性肿瘤发病率无差异[64]。来自三项RCT的证据进一步支持了该结论。一项研究报道了1,851例女性随机分组接受全乳房切除术、仅肿瘤切除术和L-RT,对侧乳腺癌发生率分别为8.5%、8.8%和9.4%[65]。另一项研究将701例女性患者随机分组,行根治性乳房切除术或保乳术联合术后放疗,该研究发现两组女性的对侧乳腺癌发病率分别为每百人年10.2例和8.7例[66]。第三项研究中1,665例女性被随机分入根治性乳房切除术、全乳房切除术或全乳房切除术联合化疗组,该研究对比了三组女性的25年洁具。发现不同治疗组的对侧乳腺癌发病率无显著差异,总发病率为6%[67]

肥胖

肥胖与乳腺癌风险增高相关,尤其对于绝经后未用HT的女性。WHI观察性研究观察了85,917例50-79岁女性,收集了体重和乳腺癌风险相关信息[68]。该研究测量了这些女性的身高、体重、腰围和臀围。经过中位时间为34.8个月的随访,1,030例女性发生浸润性乳腺癌。在从未用过HT的女性中,乳腺癌风险升高与入组时体重、入组时体重指数(BMI)和50岁BMI、最大BMI、成年和绝经后的体重变化、腰围与臀围相关。体重是最显著的预测因素,体重大于82.2kg的女性与体重低于58.6kg的女性相比,RR为2.85(95%CI,1.81-4.49)。

饮酒

很多流行病学研究显示饮酒与乳腺癌风险增高相关。一项英国荟萃分析总结了53项病例对照和队列研究的数据[69]。该研究发现,与无饮酒史的女性相比,每天饮酒35g-44g的女性乳腺癌RR为1.32(95%CI,1.19-1.45;P<0.001),每天饮酒至少45g的女性乳腺癌RR为1.46(95%CI,1.33-1.61;P<0.001).饮酒每天每增加10g(例如1杯),乳腺癌RR约增加7%(95%CI,5.5%-8.7%;P<0 .001)。在经过人种、教育、家族史、初潮年龄、身高、体重、BMI、哺乳、口服避孕药、绝经后激素治疗及激素类型、绝经年龄等因素校正后依然得到类似结果。

与乳腺癌风险降低相关的因素

运动

积极运动可能降低乳腺癌风险,尤其对于年轻的经产女性而言[70]。大量观察性研究评估了运动与乳腺癌风险之间的关系[71]。其中多数研究发现运动量与乳腺癌发病率存在负相关性。据报道,RR平均降低30%-40%。但目前尚不明确所观察到的关联性受到混杂因素的多大影响,例如饮食或乳腺癌遗传易感性。一项挪威前瞻性研究对超过25,000例女性进行观察,发现每周重体力劳动或运动超过4小时的女性乳腺癌风险降低,绝经前女性和体重正常或偏瘦的女性中该降幅最为显著[72]。一项美国非裔女性病例对照研究发现,积极运动(每周>7小时)与乳腺癌发病率降低相关[73]

与乳腺癌风险降低相关的干预:获益与风险

选择性雌激素受体调节剂(SERM)

乳腺癌辅助治疗临床试验发现他莫昔芬不仅降低乳腺癌复发率,而且预防新发对侧原发性乳腺癌[74]。他莫昔芬也能够帮助维持绝经后乳腺癌女性的骨密度[75][76][77][78][79]。不良反应包括潮热、静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌等[80][81][82]

根据这些辅助治疗试验的结果,乳腺癌预防试验(BCPT)将13,388例乳腺癌风险增高的患者随机分组,接受他莫昔芬或安慰剂治疗[83][84]。因他莫昔芬组乳腺癌发病率比安慰剂组低49%,故独立终点审核、安全性监测与顾问委员会提前终止该试验。经过约4年随访,安慰剂组发生154例浸润性乳腺癌,他莫昔芬组有85例。他莫昔芬组非浸润性乳腺癌的发病也有所降低,安慰剂组为59例,他莫昔芬组为31例。他莫昔芬的另一获益为骨折发生率降低,他莫昔芬组发生47例骨折,安慰剂组为71例。这些获益也伴随着年龄在50岁或50岁以上的女性中子宫内膜癌和栓塞事件发生率升高。他莫昔芬组共发生33例子宫内膜癌和99例血管事件(包括17例肺栓塞、33例深静脉血栓形成),安慰剂组发生14例子宫内膜癌和70例血管事件(包括6例肺栓塞和19例深静脉血栓形成)[84]

经过7年随访之后,BCPT更新结果与初步报告相符[85]。他莫昔芬组随访完成率高于安慰剂组,该试验提前终止后安慰剂组失访率较高。此外,安慰剂组有32%女性选择服用他莫昔芬或参与他莫昔芬与雷洛昔芬研究(STAR)。第6年随访到第7年随访之间,安慰剂组女性的乳腺癌发生率降低。在随访过程中,尽管安慰剂组不断增加女性受试者,浸润性乳腺癌RR仍为43%,具统计学显著性。安慰剂组女性的浸润性乳腺癌发病率为每千人6.29例,他莫昔芬组为每千人3.59例,风险降低0.27%。更新报告中他莫昔芬的获益风险特性与初始报告无显著差异,骨折获益一直存在,子宫内膜癌、栓塞和白内障手术的风险也持续存在。经过7年随访,未观察到总死亡获益(RR=1.10;95%CI,0.85-1.43)。

其他以他莫昔芬为乳腺癌主要预防措施的试验也已完成[86][87][88]。对其中两项小规模试验进行初步分析,其中一项来自英国[86],一项主要在意大利进行[87],结果提示他莫昔芬并无保护作用。原因可能是目标人群和研究设计不同于美国研究。英国研究主要纳入2,471例有乳腺癌和(或)卵巢癌家族史的乳腺癌风险增高女性人群,其中36%参与者家族中携带乳腺癌易感基因几率大于80%。经过中位时间为6年的随访,未发现他莫昔芬的保护作用(RR=1.06)。后续经过中位时间为13年的随访,他莫昔芬组的乳腺癌发病率低于安慰剂组(HR=0.78;95%CI,0.58-1.04),但不具有统计学显著性。然而,他莫昔芬组ER阳性乳腺癌的风险显著降低(HR=0.61;95%CI,0.43-0.86),主要见于绝经后女性[89]。意大利研究纳入5,408例子宫切除术后的“低-中危”女性。初步报告显示,经过近4年随访,未发现他莫昔芬的保护作用。意大利试验的更长时间随访与亚组分析发现他莫昔芬对于激素受体阳性乳腺癌高危女性(RR=0.24;95%CI,0.10-0.59)和试验期间服用HT的女性有保护作用(RR=0.43;95%CI,0.20-0.95)[90][91]

最后一项以他莫昔芬为预防乳腺癌主要措施的试验为国际乳腺癌干预研究(IBIS-I)。该试验将7,152例年龄在35-70岁的乳腺癌风险增高女性随机分组,口服他莫昔芬(20 mg/天,共5年)或安慰剂[88]。经过中位时间为50个月的随访,他莫昔芬组乳腺癌发病率(浸润性乳腺癌加原位癌的发病率从每千人年6.75例降低到4.6例)比安慰剂组低32%(95%CI,8%-50%)。ER阳性浸润性乳腺癌的RR降幅为31%,ER阴性乳腺癌发病率未降低。与其他两项他莫昔芬试验不同的是,IBIS-I发现他莫昔芬组的全因死亡率下降(分别25例与11例;P=0.028),作者认为是偶然现象。他莫昔芬对乳腺癌的预防作用在治疗结束后依然持续,经过后续中位时间为46个月的随访,发现整个研究期间他莫昔芬组发生乳腺癌的女性比安慰剂组少27%(分别为142例和195例;RR=0.73;95%CI,0.58-0.91)[92]。该报告中,多数随访发生在治疗组停用他莫昔芬之后。

对这些主要预防试验的早期报告行荟萃分析,发现乳腺癌发病率降低38%,无统计学显著异质性[82]。ER阳性乳腺癌发病率降低48%。子宫内膜癌(总RR=2.4;95%CI,1.5-4.0)和血栓栓塞事件(RR=1.9;95%CI,1.4-2.6)发生率升高。这些主要预防试验均未在设计中纳入检测乳腺癌死亡率的变化。

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