背景

发病率与死亡率

美国2014年新发乳腺癌预计有232,670例,乳腺癌将成为美国女性中最常见的恶性肿瘤(皮肤癌除外)[1]。预计美国2014年将有40,000例女性因乳腺癌死亡,仅次于肺癌。乳腺癌也可能发生于男性,预计美国2014年有2,360例新发男性乳腺癌[1]。尽管此前长期存在乳腺癌发病率升高趋势,但监测、流行病学与最终结果项目提供的数据显示1998年到2007年之间,乳腺癌死亡率每年下降1.9%[2]

乳腺癌筛查通过识别并治疗早期乳腺癌患者,已经降低了乳腺癌相关死亡率。筛查初定病例数超过普通人群的病例数与不进行乳腺癌筛查相比,乳腺癌筛查能发现更多的乳腺癌病例。

乳腺癌的病因和病理机制

遗传学、流行病学与实验室研究均支持乳腺癌发生是一个随机过程,很多基因变化共同产生了癌症形成的动态过程[3]。有人认为基因变化对应着癌症演化过程中的表型变化。从组织学上看,癌症发生首先起自正常组织,随后出现增生和异生,这两种形态很难与原位癌区别[4]

乳腺癌可预防的概念起源自国际乳腺癌发病率的变化,这表明乳腺癌的发生中存在一些可改变的环境和生活方式因素。移民研究进一步提供了更多证据,观察到从日本移民到美国的人群中,两代人的乳腺癌风险也从日本平均风险增加到美国水平[5][6][7]

内源性雌激素

乳腺癌的很多危险因素,例如初潮年龄、首次生育年龄、绝经年龄等都提示了激素对癌症发生的影响。雌激素和孕激素促进乳腺细胞的生长与增殖,其机制可能是经转化生长因子(TGF)-α等生长因子的介导[8]。发生乳腺癌的女性普遍内源性雌激素和雄激素水平较高[9]

​绝经试验证实了卵巢激素在乳腺癌发生中的作用。经卵巢去势后,与同年龄、体重的女性相比,乳腺癌风险可降低75%,年轻、体型偏瘦、无生育史的女性风险降低最为显著[10][11][12][13]。切除一侧卵巢同样也降低乳腺癌风险,但降幅不如切除双侧卵巢[14]

其他激素的变化也影响乳腺癌的风险。分娩后短期内乳腺癌风险短暂增加,随后出现长期下降,在年轻女性中这一变化更为显著[13][15][16]。一项研究发现,20岁之前足月分娩的女性发生乳腺癌的风险是无生育史或35岁之后首次足月分娩女性的一半[17][18]。初潮年龄也影响乳腺癌的风险。初潮年龄为11岁及11岁以下的女性发生乳腺癌的风险比初潮年龄在14岁和14岁以上的女性要高出20%[19]。绝经较晚的女性患乳腺癌的风险也增加。生育危险因素可能与其他一些易感基因型有相互作用。护士健康研究[20]发现,首次生育、初潮和绝经年龄与乳腺癌的相关性仅见于无母亲或姐妹乳腺癌家族史的女性。哺乳与乳腺癌风险降低相关[21][22]

很多研究表明乳腺癌女性的内源性雌激素和雄激素水平高于未患乳腺癌的女性[9][23][24]。降低内源性雌激素的方法包括维持理想体重(更多信息请参考本总结 肥胖​部分)、绝经后维持低脂饮食[25]和青春期增加锻炼[26]。这些干预是否降低乳腺癌发生风险值得进一步研究探讨。

基因突变

个人的遗传基因特性影响对癌症发生或恶化相关的突变和生长因子的易感性。已知的与异常等位基因相关的遗传综合征占所有乳腺癌的比例约为5%。识别高危基因可能有助于探索乳腺癌的病因,从而针对高危人群采取适当预防措施。(更多信息请参考PDQ总结 乳腺癌与卵巢癌的遗传学​。)

携带BRCA1[27][28]或BRCA2[29]有害突变的女性一生中乳腺癌(且发病年龄提前)、卵巢癌、结肠癌的发病率增加。BRCA2有害突变发生率低于BRCA1[30]。BRCA2突变与男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和淋巴瘤也有关[31]

与乳腺癌风险增加相关的因素

激素治疗

1997年一项研究发现绝经后外源性激素治疗(HT)增加乳腺癌风险[32]

心脏与雌激素/孕激素替代研究发表于2002年[33],该研究为一项开放、随机、对照试验(RCT),对2,763例冠心病女性(平均年龄67岁)进行雌激素和孕激素治疗。经过平均6.8年随访之后,乳腺癌相对风险(RR)为1.27(95%置信区间[CI],0.84-1.94)。虽然不具有统计学显著性,但该RR估计值与另一项规模更大的女性健康倡议(WHI)研究相符。

WHI联合HT试验提前终止(2002年7月),因总风险超过获益[34]

WHI中随机试验评估了激素和饮食干预对乳腺癌风险的影响[34]。子宫完整、年龄在50-79岁的女性被随机分组接受联合雌激素和持续孕激素治疗(n=8,506)或安慰剂(n=8,102)。联合HT组的乳腺癌风险增加,风险比(HR)为1.24(95%CI,1.02-1.50),这与此前观察性研究报道的结果一致。该试验因总风险,包括心血管病、栓塞事件等超过总获益,故提前终止[34]。HT组女性乳腺钼靶检查结果异常的比例增高[35]。风险增高见于所有浸润性乳腺癌,但不包括原位癌。联合HT组乳腺癌的分级、组织学和雌激素受体(ER)、孕激素受体与HER2/neu表达情况均与安慰剂组相似,但联合HT组的淋巴结转移有体积增大、发生率增高的趋势[36]。对这些女性进行延长随访(平均随访11年),发现HT组女性的乳腺癌所致死亡率高于安慰剂组(分别为25例和12例,每年0.03%和0.01%;HR=1.95;95%CI,1.0-4.04;P=0.049)。

WHI观察性研究与WHI RCT平行进行,该研究招募了年龄在50-79岁的绝经后女性。WHI观察性研究进行了一项分析,评估了已诊断乳腺癌的患者接受联合HT治疗的预后,以及从绝经到开始HT治疗之间的时间对乳腺癌风险的影响。经过中位时间为11.3年的随访,雌激素联合孕激素组女性的乳腺癌年化发病率为0.60%,而对照组为0.42%(HR=1.55;95%CI,1.41-1.70)。HT组与对照组患者诊断乳腺癌之后的生存率相似。HT组的乳腺癌死亡率高于对照组,但该差异不具有统计学显著性(HR=1.3;94%CI,0.90-1.93)。绝经后立即开始HT治疗的女性患乳腺癌的风险最高,随着绝经与HT治疗间隔时间延长,该风险增高的幅度逐渐下降,但一直存在。HT组的乳腺癌诊断后全因死亡率显著高于对照组(HR=1.87;95%CI,1.37-2.54)。总体上看,这些结果与RCT结果相符[37]

WHI单用雌激素试验为双盲、安慰剂对照、随机临床试验,招募的受试者为子宫切除术后、年龄在50-79岁的女性(N=10,739)。受试者被随机分组,接受马结合型雌激素(CEE)或安慰剂治疗。子宫切除术后女性仅接受雌激素治疗是合理的,因为不再面临雌激素增加子宫癌的风险。和WHI联合HT试验一样,本试验因卒中风险增加,且根据风险获益总指数评估,单用雌激素无获益证据,故提前终止[38][39]。经过平均6.8年的随访,CEE组乳腺癌发病率低于安慰剂组,但差异不具有统计学显著性(HR=0.77;95%CI,0.59-1.01;每10,000人年浸润性乳腺癌分别为26例和33例[年化发病率分别0.26%和0.33%])。风险获益总指数(综合卒中、肺栓塞、乳腺癌、结直肠癌、髋部骨折和死亡)显示,CEE组每10,000人年额外增加2例事件,但不具有统计学显著性[38]。该试验中78%的受试者同意参与中位时间为11.8年的长期随访[39][40]。该长期随访发现,CEE组或安慰剂组女性的特征相似,仅既往乳腺活检史(CEE组19.8%,安慰剂组22.3%)和既往激素应用史(CEE组48.9%,安慰剂组50.4%)略不平衡。随访期结束时,CEE组有151例乳腺癌(每年0.27%),而安慰剂组有199例乳腺癌(每年0.35%)(HR=0.77;95%CI,0.62-0.95)[39][40]。CEE组的乳腺癌死亡率(6例,每年0.009%)显著低于安慰剂组(16例,每年0.024%)(HR=0.37;95%CI,0.13-0.91)。CEE组的全因死亡率(每年0.046%)也低于安慰剂组(每年0.076%)(HR=0.62;95%CI,0.39-0.97)。停止CEE治疗后,卒中风险降低。在整个随访期间,冠心病、深静脉血栓形成、卒中、髋部骨折或结直肠癌的风险无变化[39]。WHI试验中,在绝经后5年内开始雌激素治疗的女性发生乳腺癌的风险不升高也不降低(HR=1.06;95%CI,0.74-1.51)。

一项丹麦小规模试验支持了WHI单用雌激素试验的结果。该研究在1990-1993年之间将1,006例年龄在45-58岁的健康的新近绝经女性随机分组,接受HT治疗,或不接受治疗。随访共达16年。治疗组子宫完好的女性接受三相雌二醇和醋酸炔诺酮治疗,子宫切除术后女性接受每天2mg雌二醇治疗。主要终点为心血管事件,次要终点为乳腺癌发病率。作者观察到HT组乳腺癌风险轻度降低(HR=0.58;95%CI,0.27-1.27),无统计学显著性,但乳腺癌死亡风险显著降低(HR=0.54;95%CI,0.32-0.91)[41]

在解读来自随机临床试验的证据时,应当注意观察性研究证据提示单用雌激素治疗的绝经后女性乳腺癌发病风险升高。百万女性研究[42]观察到,在绝经后5年甚至更晚时间才开始使用雌激素单药治疗的女性中,乳腺癌风险并不升高,但其风险显著大于在绝经后5年内就开始激素治疗的女性(RR=1.43;95%CI,1.36-1.49)。该人群中,随着激素治疗时间延长,乳腺癌风险增加。总体上看,单用雌激素治疗的乳腺癌风险低于雌激素孕激素联合治疗的风险[42]。一项病例对照研究发现,在年龄大于等于65岁的女性中,单用雌激素治疗即使超过25年,也不增加浸润性乳腺癌风险[43]。激素对乳腺癌的影响协作组对来自52项HT和乳腺癌相关性的观察性研究的数据进行了再分析,共收集到符合入选标准的女性中39%的具体激素治疗信息,其中多数女性单用雌激素治疗[32]。该联合分析显示,单用雌激素和联合HT治疗之间并无显著差异[32]。但协作研究总体上仅提供了有限的单用雌激素和联合雌激素孕激素治疗的对比信息。可能解释观察性研究和临床试验中单用雌激素与乳腺癌之间相关性研究结果不一致的因素包括:激素用药者和非用药者的常规筛查率不均衡、绝经与首次绝经后激素治疗之间的间隔时间不一[44][45]

暨WHI结果发表之后,美国和世界其他国家与地区的激素治疗用量急剧减少。对联合HT组参与者进行后续随访,发现治疗后2年内原本升高的乳腺癌风险快速降低,尽管乳腺钼靶筛查率仍类似[46]。在美国,乳腺癌发病率变化分析观察到在50岁及50岁以上人群的WHI试验数据公布之后,2002-2003年间乳腺癌发病率急剧下降[47][48]。发病率下降主要见于ER阳性乳腺癌[47],这进一步支持了联合HT与乳腺癌发生之间的潜在因果关系。类似地,在很多流行HT的国家,同一时间内乳腺癌发病率也下降,与处方量和(或)报道的HT用量的变化相符[49][50][51]在接受定期乳腺钼靶筛查的女性中开展的一项研究也支持了2002-2003年之间乳腺癌发病率的下降主要是因为HT用量减少,而非乳腺钼靶筛查率降低[52]。自2002-2003年之间观察到乳腺癌发病率降低之后,美国的乳腺癌发病率保持稳定[52][53]。这些观察均支持了联合HT与乳腺癌发病率之间可能的因果关系,以及通过停用HT或不用HT能够降低乳腺癌风险。

电离辐射

研究已经发现电离辐射与乳腺癌发病之间存在明显相关性[54]。多种辐射,例如结核荧光透视和痤疮、癣、胸腺增大、产后乳腺炎或霍奇金淋巴瘤放疗均增加乳腺癌风险。乳腺癌风险不可避免地与射线暴露时的年龄相关,但乳腺癌风险仍然呈正常的年龄相关分布[55]。据估计,医用射线相关性乳腺癌占所有乳腺癌的不足1%[56]。但有理论指出,对于特定人群,例如AT杂合子人群,更易受到辐射增加乳腺癌风险的影响[57]。在携带BRCA1或BRCA2突变的女性中开展了一项大型队列研究,发现X线胸片进一步增加乳腺癌风险(RR=1.54;95%CI,1.1-2.1),尤其是在20岁之前曾有X线照射史的女性[58]

在16岁之前接受过霍奇金淋巴瘤放疗的女性到40岁时乳腺癌风险增加至35%[59][60]。一项研究发现射线剂量越大(乳腺癌患者的中位剂量40Gy)、10-16岁之间接受过放射的女性患乳腺癌的风险越高[59]。和继发性白血病不同,随着随访时间延长,放疗相关性乳腺癌的风险并不降低,乳腺癌升高风险在放疗后可持续超过25年[59][61][62]。这些研究中,多数患者(85%-100%)在放射野内或放射野边界发生乳腺癌[59][60][61]。一项荷兰研究对霍奇金淋巴瘤放疗后至少5年发生乳腺癌的48例女性进行评估,将她们与175例配对的未发生乳腺癌的霍奇金淋巴瘤女性进行比较。发现化疗和斗篷式放疗后女性中乳腺癌发病率低于单行斗篷式放疗的女性,原因可能是化疗诱导卵巢抑制(RR=0.06;95%CI,0.01-0.45)[63]。另一项研究对比了105例放疗相关乳腺癌患者和266例年龄配对、放疗配对的对照者,发现类似的卵巢照射产生的保护作用[62]。这些研究提示卵巢激素可能促进了放疗诱导突变后乳腺组织的增生[62]

随之而来的一个问题是乳腺癌患者行肿瘤切除术联合放疗(L-RT)之后,第二乳腺癌的风险或其他恶性肿瘤的风险是否高于乳房切除术后患者。一项研究对比了1,029例L-RT患者和1,387例乳房切除术后患者,经过中位时间为15年的随访,两组患者的第二恶性肿瘤发病率无差异[64]。来自三项RCT的证据进一步支持了该结论。一项研究报道了1,851例女性随机分组接受全乳房切除术、仅肿瘤切除术和L-RT,对侧乳腺癌发生率分别为8.5%、8.8%和9.4%[65]。另一项研究将701例女性患者随机分组,行根治性乳房切除术或保乳术联合术后放疗,该研究发现两组女性的对侧乳腺癌发病率分别为每百人年10.2例和8.7例[66]。第三项研究中1,665例女性被随机分入根治性乳房切除术、全乳房切除术或全乳房切除术联合化疗组,该研究对比了三组女性的25年洁具。发现不同治疗组的对侧乳腺癌发病率无显著差异,总发病率为6%[67]

肥胖

肥胖与乳腺癌风险增高相关,尤其对于绝经后未用HT的女性。WHI观察性研究观察了85,917例50-79岁女性,收集了体重和乳腺癌风险相关信息[68]。该研究测量了这些女性的身高、体重、腰围和臀围。经过中位时间为34.8个月的随访,1,030例女性发生浸润性乳腺癌。在从未用过HT的女性中,乳腺癌风险升高与入组时体重、入组时体重指数(BMI)和50岁BMI、最大BMI、成年和绝经后的体重变化、腰围与臀围相关。体重是最显著的预测因素,体重大于82.2kg的女性与体重低于58.6kg的女性相比,RR为2.85(95%CI,1.81-4.49)。

饮酒

很多流行病学研究显示饮酒与乳腺癌风险增高相关。一项英国荟萃分析总结了53项病例对照和队列研究的数据[69]。该研究发现,与无饮酒史的女性相比,每天饮酒35g-44g的女性乳腺癌RR为1.32(95%CI,1.19-1.45;P<0.001),每天饮酒至少45g的女性乳腺癌RR为1.46(95%CI,1.33-1.61;P<0.001).饮酒每天每增加10g(例如1杯),乳腺癌RR约增加7%(95%CI,5.5%-8.7%;P<0 .001)。在经过人种、教育、家族史、初潮年龄、身高、体重、BMI、哺乳、口服避孕药、绝经后激素治疗及激素类型、绝经年龄等因素校正后依然得到类似结果。

与乳腺癌风险降低相关的因素

运动

积极运动可能降低乳腺癌风险,尤其对于年轻的经产女性而言[70]。大量观察性研究评估了运动与乳腺癌风险之间的关系[71]。其中多数研究发现运动量与乳腺癌发病率存在负相关性。据报道,RR平均降低30%-40%。但目前尚不明确所观察到的关联性受到混杂因素的多大影响,例如饮食或乳腺癌遗传易感性。一项挪威前瞻性研究对超过25,000例女性进行观察,发现每周重体力劳动或运动超过4小时的女性乳腺癌风险降低,绝经前女性和体重正常或偏瘦的女性中该降幅最为显著[72]。一项美国非裔女性病例对照研究发现,积极运动(每周>7小时)与乳腺癌发病率降低相关[73]

与乳腺癌风险降低相关的干预:获益与风险

选择性雌激素受体调节剂(SERM)

乳腺癌辅助治疗临床试验发现他莫昔芬不仅降低乳腺癌复发率,而且预防新发对侧原发性乳腺癌[74]。他莫昔芬也能够帮助维持绝经后乳腺癌女性的骨密度[75][76][77][78][79]。不良反应包括潮热、静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌等[80][81][82]

根据这些辅助治疗试验的结果,乳腺癌预防试验(BCPT)将13,388例乳腺癌风险增高的患者随机分组,接受他莫昔芬或安慰剂治疗[83][84]。因他莫昔芬组乳腺癌发病率比安慰剂组低49%,故独立终点审核、安全性监测与顾问委员会提前终止该试验。经过约4年随访,安慰剂组发生154例浸润性乳腺癌,他莫昔芬组有85例。他莫昔芬组非浸润性乳腺癌的发病也有所降低,安慰剂组为59例,他莫昔芬组为31例。他莫昔芬的另一获益为骨折发生率降低,他莫昔芬组发生47例骨折,安慰剂组为71例。这些获益也伴随着年龄在50岁或50岁以上的女性中子宫内膜癌和栓塞事件发生率升高。他莫昔芬组共发生33例子宫内膜癌和99例血管事件(包括17例肺栓塞、33例深静脉血栓形成),安慰剂组发生14例子宫内膜癌和70例血管事件(包括6例肺栓塞和19例深静脉血栓形成)[84]

经过7年随访之后,BCPT更新结果与初步报告相符[85]。他莫昔芬组随访完成率高于安慰剂组,该试验提前终止后安慰剂组失访率较高。此外,安慰剂组有32%女性选择服用他莫昔芬或参与他莫昔芬与雷洛昔芬研究(STAR)。第6年随访到第7年随访之间,安慰剂组女性的乳腺癌发生率降低。在随访过程中,尽管安慰剂组不断增加女性受试者,浸润性乳腺癌RR仍为43%,具统计学显著性。安慰剂组女性的浸润性乳腺癌发病率为每千人6.29例,他莫昔芬组为每千人3.59例,风险降低0.27%。更新报告中他莫昔芬的获益风险特性与初始报告无显著差异,骨折获益一直存在,子宫内膜癌、栓塞和白内障手术的风险也持续存在。经过7年随访,未观察到总死亡获益(RR=1.10;95%CI,0.85-1.43)。

其他以他莫昔芬为乳腺癌主要预防措施的试验也已完成[86][87][88]。对其中两项小规模试验进行初步分析,其中一项来自英国[86],一项主要在意大利进行[87],结果提示他莫昔芬并无保护作用。原因可能是目标人群和研究设计不同于美国研究。英国研究主要纳入2,471例有乳腺癌和(或)卵巢癌家族史的乳腺癌风险增高女性人群,其中36%参与者家族中携带乳腺癌易感基因几率大于80%。经过中位时间为6年的随访,未发现他莫昔芬的保护作用(RR=1.06)。后续经过中位时间为13年的随访,他莫昔芬组的乳腺癌发病率低于安慰剂组(HR=0.78;95%CI,0.58-1.04),但不具有统计学显著性。然而,他莫昔芬组ER阳性乳腺癌的风险显著降低(HR=0.61;95%CI,0.43-0.86),主要见于绝经后女性[89]。意大利研究纳入5,408例子宫切除术后的“低-中危”女性。初步报告显示,经过近4年随访,未发现他莫昔芬的保护作用。意大利试验的更长时间随访与亚组分析发现他莫昔芬对于激素受体阳性乳腺癌高危女性(RR=0.24;95%CI,0.10-0.59)和试验期间服用HT的女性有保护作用(RR=0.43;95%CI,0.20-0.95)[90][91]

最后一项以他莫昔芬为预防乳腺癌主要措施的试验为国际乳腺癌干预研究(IBIS-I)。该试验将7,152例年龄在35-70岁的乳腺癌风险增高女性随机分组,口服他莫昔芬(20 mg/天,共5年)或安慰剂[88]。经过中位时间为50个月的随访,他莫昔芬组乳腺癌发病率(浸润性乳腺癌加原位癌的发病率从每千人年6.75例降低到4.6例)比安慰剂组低32%(95%CI,8%-50%)。ER阳性浸润性乳腺癌的RR降幅为31%,ER阴性乳腺癌发病率未降低。与其他两项他莫昔芬试验不同的是,IBIS-I发现他莫昔芬组的全因死亡率下降(分别25例与11例;P=0.028),作者认为是偶然现象。他莫昔芬对乳腺癌的预防作用在治疗结束后依然持续,经过后续中位时间为46个月的随访,发现整个研究期间他莫昔芬组发生乳腺癌的女性比安慰剂组少27%(分别为142例和195例;RR=0.73;95%CI,0.58-0.91)[92]。该报告中,多数随访发生在治疗组停用他莫昔芬之后。

对这些主要预防试验的早期报告行荟萃分析,发现乳腺癌发病率降低38%,无统计学显著异质性[82]。ER阳性乳腺癌发病率降低48%。子宫内膜癌(总RR=2.4;95%CI,1.5-4.0)和血栓栓塞事件(RR=1.9;95%CI,1.4-2.6)发生率升高。这些主要预防试验均未在设计中纳入检测乳腺癌死亡率的变化。

制定治疗决策并不简单,必须个体化地综合考虑女性患者乳腺癌风险降低程度、骨折风险、不良反应风险,其中一些不良反应甚至可能危及生命。服用他莫昔芬的利弊评估应考虑到用药者的年龄、人种、根据BCPT的危险度分层、其他风险获益分析以及文献综述[93]。因随着用药者年龄增加,他莫昔芬的不良反应发生率也升高,因此他莫昔芬最适用于年龄小于50岁、乳腺癌风险增高的人群。总体上净获益或净风险与年龄、子宫是否完好和基线乳腺癌风险相关。

有导管原位癌(DCIS)病史的女性对侧乳腺癌风险升高(3.4%),但因竞争性治疗试验,并不适合参与BCPT研究。一项DCIS治疗试验发现,肿瘤切除术联合根治术治疗后的女性在6年内对侧乳腺癌发病率为13.4%,而同时加用他莫昔芬治疗的女性中对侧乳腺癌发病率为8.2%[94]。美国全国乳腺及肠道外科辅助治疗项目组(NSABP)B-24 RCT评估了增加他莫昔芬对肿瘤切除术联合放疗的DCIS患者的益处[94]。他莫昔芬组所有乳腺癌事件,包括浸润性和非浸润性乳腺癌均减少(比值比=0.63;95%CI,0.47-0.83),他莫昔芬组对侧乳腺癌(浸润性与非浸润性)为0.49(95%CI,0.26-0.87)。根据NSABP B-24试验与BCPT研究的结果,有理由认为他莫昔芬降低DCIS女性的乳腺癌风险。

除他莫昔芬之外,一些研究曾提出使用其他激素治疗调节乳腺细胞生长因子的产生,通过抑制卵巢功能实现[95]或通过改变内源性激素环境实现[96]。可用于乳腺癌预防的化学预防药物种类繁多。

盐酸雷洛昔芬是一种SERM,对乳腺和子宫内膜组织有抗雌激素作用,对骨、脂代谢和凝血有雌激素作用[97]。雷洛昔芬多重结果评估(MORE)试验为一项随机、双盲临床试验,共纳入1994年-1998年之间美国180个临床中心的7,705例绝经后骨质疏松患者。该试验中乳腺癌发病率的变化为次要终点,故解读结果需注意。经过中位时间为47个月的随访,浸润性乳腺癌发病风险降低72%[98]。该试验共报道了79例乳腺癌,其中77例确诊。安慰剂组39例女性、两个雷洛昔芬组共22例女性(雷洛昔芬120 mg/天和雷洛昔芬60 mg/天;RR=0.25;95%CI,0.17-0.45;安慰剂组与联合治疗组浸润性乳腺癌发病率分别为每千人年4.7例与1.3例)发生浸润性乳腺癌。安慰剂组5例、雷洛昔芬组11例女性发生DCIS。汇总非浸润性乳腺癌与浸润性乳腺癌发生率,雷洛昔芬组的乳腺癌RR为0.38(95%CI,0.24-0.58;安慰剂组与雷洛昔芬组发生率分别为每千人年5.3例与1.9例)。雷洛昔芬与他莫昔芬相似,主要降低ER阳性乳腺癌的风险,而不降低ER阴性乳腺癌风险。雷洛昔芬与他莫昔芬均增加潮热和血栓栓塞事件。雷洛昔芬组静脉血栓栓塞事件(深静脉血栓形成与肺栓塞)风险是安慰剂组的2.4倍。一例女性(60mg雷洛昔芬组)死于肺栓塞。60mg与120mg组的静脉血栓栓塞事件发生率并无差异(两组分别为每千人年3.23例与3.63例)。经过47个月随访,未观察到子宫内膜癌风险增加。安慰剂组发生5例子宫内膜癌(每千人年0.77例),60mg雷洛昔芬组也发生5例(每千人年0.77例),120mg雷洛昔芬组发生4例(每千人年0.60例)。雷洛昔芬并不增加子宫内膜增生风险[99]。有1,781例女性行基线经阴道超声,且接受了至少一次随访超声检查,随访三年后,雷洛昔芬组子宫内膜厚度平均增加0.01mm,安慰剂组平均降低0.27mm(二者差异P<0.01)。安慰剂组60例参与者(10.1%)和雷洛昔芬组168例参与者(14.2%)(P=0.02)至少一次随访超声提示子宫内膜厚度大于5mm。196例仍有子宫的女性(包括安慰剂组48例,雷洛昔芬组148例)中,安慰剂组发生3例子宫内膜不典型增生,2例子宫内膜癌,雷洛昔芬组也共发生3例子宫内膜不典型增生,2例子宫内膜癌。4年随访后的亚组分析显示,骨质疏松女性服用雷洛昔芬可降低乳腺癌高危与低危的乳腺癌发病率。

MORE研究衍生研究,即雷洛昔芬相关性持续转归(CORE)研究对80%的MORE参与者继续进行评估,在最初的4年MORE研究基础之上继续增加4年研究。虽然两项研究之间相差中位时间为10个月的间隔,仅有55%的患者依然按原分组要求服药,但雷洛昔芬组的浸润性乳腺癌发病率一直偏低。与MORE相似,CORE研究的结果主要见于ER阳性浸润性乳腺癌发病风险降低,而ER阴性乳腺癌不受影响。非浸润性乳腺癌风险并不降低。在MORE联合CORE的8年研究之中,浸润性乳腺癌发病率总体降低66%(HR=0.34;95%CI,0.22-0.50);ER阳性浸润性乳腺癌发病率降低76%(HR=0.24;95%CI,0.15-0.40)[100]

雷洛昔芬心脏应用试验为一项随机、安慰剂对照试验,评估了雷洛昔芬对冠心病事件和浸润性乳腺癌发病率的影响。该研究与MORE和CORE结果相似,雷洛昔芬降低浸润性乳腺癌的风险(HR=0.56;95%CI,0.38-0.83)。雷洛昔芬组浸润性乳腺癌年化发病率为0.20%,安慰剂组则为0.29%。雷洛昔芬并不降低ER阴性乳腺癌或非浸润性乳腺癌的风险。雷洛昔芬组非浸润性乳腺癌年化发病率为0.04%,安慰剂组则为0.02%[101]

STAR(NSABP P-2)在19,747例高危女性中对比了他莫昔芬与雷洛昔芬的作用,经过平均3.9年随访发现主要结局乳腺癌的发病率显示两者的浸润性乳腺癌发病率相似,但他莫昔芬组非浸润性乳腺癌发病率低于雷洛昔芬组。子宫癌、静脉栓塞事件、白内障等不良反应的发生率在他莫昔芬组更高,两组的缺血性心脏病、卒中或骨折事件无差异[102]。他莫昔芬组治疗使得性交痛、骨骼肌肉异常体重增加发生率较低,而雷洛昔芬组治疗使得血管收缩性潮红、膀胱控制症状、妇科症状与下肢痉挛发生率较低[103]

每一千女性的结局发生率
每一千女性的结局发生率
他莫昔芬 雷洛昔芬 RR, 95% CI
CI=置信区间;RR=相对危险度;VTE=静脉血栓栓塞。
浸润性乳腺癌 4.3 4.41 1.02, 0.82–1.28
非浸润性乳腺癌 1.51 2.11 1.4, 0.98–2.00
子宫癌 2.0 1.25 0.62, 0.35–1.08
​静脉血栓栓塞 3.8 2.6 0.7, 0.68–0.99
白内障 12.3 9.72 0.79, 0.68–0.92
症状发生率(0-4分量表)
他莫昔芬较优
性交痛 0.68 0.78 P< .001
肌肉骨骼异常 1.10 1.15 P= .002
体重增加 0.76 0.82 P< .001
雷洛昔芬较优
血管收缩症状 0.96 0.85 P< .001
膀胱控制症状 0.88 0.73 P< .001
下肢痉挛 1.10 0.91 P< .001
妇科症状 0.29 0.19 P< .001

芳香化酶抑制或灭活

市场上另一大类用于治疗激素敏感性乳腺癌的药物为芳香化酶抑制剂,也可能有预防乳腺癌的作用。这三种药物干扰肾上腺酶芳香化酶,阻止绝经后女性经由芳香化酶的作用产生雌激素。阿那曲唑(Arimidex)与来曲唑(Femara)抑制芳香化酶活性,而依西美坦(Aromasin)则灭活该酶。这三种药物的不良反应均相似,很少引起乏力、关节痛和肌痛,骨密度可能下降,且因此骨折发生率升高。

这三种药物均降低有乳腺癌病史的女性新发乳腺癌的风险。阿那曲唑、他莫昔芬单药治疗或联合治疗(ATAC)试验对比了阿那曲唑、他莫昔芬和两药联合作为原发性乳腺癌治疗后的辅助激素治疗[104]。研究发现阿那曲唑组女性的局部区域性和远处转移发生率为7.1%,他莫昔芬组为8.5%,联合治疗组为9.1%。对侧原发乳腺癌的发生率降低则更为明显(分别为0.4%、1.1%和0.9%)。另一项试验对5,187例乳腺癌经5年他莫昔芬辅助治疗的女性随机分组,分析了来曲唑与安慰剂的效果[105]。经过中位时间为2.5年的随访,该研究因已经达到预设有效性终点而提前终止。来曲唑组患者不仅局部区域性和远处转移发病率降低,对侧乳腺癌发病率也降低(两组分别为14例和26例)。第三项试验将已经接受过2年他莫昔芬辅助治疗的4,742例女性随机分组,继续接受他莫昔芬治疗或开始依西美坦治疗[106]。经过中位时间为2.4年的随访期,依西美坦组女性的局部或远处转移复发率、对侧原发性乳腺癌的发病风险均低于他莫昔芬组(分别9例与20例)。

一项RCT报道了芳香化酶抑制剂预防无乳腺癌家族史女性发生浸润性乳腺癌的作用。该研究中,4,560例年龄大于等于35岁、至少有一项危险因素(即,年龄大于等于60岁、Gail 5年风险>1.66%或导管原位癌行乳房切除术后)的女性被随机分组,每天口服25mg依西美坦或安慰剂。经过中位时间为35个月的随访,安慰剂组2,275例女性中32例女性诊断出浸润性乳腺癌,而依西美坦组仅有11例(HR,0.35;95%CI,0.18-0.70;35个月NNT约为100)。依西美坦组不良反应发生率略高于安慰剂组,主要包括潮热(增加8%)、乏力(增加2%)。两组的骨折或心血管事件发生率无差异[107]。第二项类似试验(IBIS-2)正在进行之中。

预防性乳房切除术

一项回顾性队列研究评估了双侧预防性乳房切除术对后续乳腺癌发生率的影响,纳入的患者为家族史评估提示有高-中度乳腺癌风险的女性[108]。该回顾性病例分析中多数女性(90%)行皮下乳腺切除术而非全乳房切除术,即最大程度切除乳腺组织的首选手术。随访时间中位数为14年,报告中所有女性患者都有肿瘤家族史,根据家族中乳腺癌发病情况将这些女性分为乳腺癌高危和中危人群。根据Gail模型和姊妹先证者中乳腺癌发病率,估算中危和高危女性的乳腺癌预测发病率。观察到中危人群风险降低89%,高危人群风险降低90%-94%,差异与计算方法相关。乳腺癌死亡风险降低值为:中危人群100%,高危人群81%。这些患者的BRCA1或BRCA2突变情况未测。虽然该研究提供了迄今最佳证据,支持预防性乳房切除术尽管术后残留少量乳腺组织,仍提供显著获益,但一些影响因素可能使得获益估计值存在偏倚[109]。高危人群分层标准中包括了误分类为有常染色体显性遗传特性家系的女性和遗传综合征家族的女性,这些女性的危险度并非为高危,因其不遗传易感基因型。这些因素可能夸大了预防性手术的获益。预防性术后的女性中绝大多数本身即便不行手术也不会发生乳腺癌。相当于很多患者接受了预防性手术,而其实只有极少数患者能够得益于乳腺癌预防。在425例行预防性乳房切除术的中危女性中,据估算本应发生的乳腺癌为37.4例;在214例行预防性乳房切除术的高危女性中,该相应估计值为30.0-52.9例,差异与计算所用模型相关。因此是否行双侧预防性乳房切除术还需考虑到癌症风险评估、所有可用的预防措施等,现在其他可用的预防措施包括他莫昔芬[84]

预防性乳房切除术的危害研究结果存在争议。多数女性称对乳腺癌的担忧情绪缓解,极少数患者后悔行乳房切除术[110]。未接受乳房重建的女性后悔率大于接受乳房重建的女性[111]

预防性卵巢切除术

在通过预防性卵巢切除术预防卵巢癌的携带BRCA1或BRCA2突变基因的女性中,乳腺癌风险低于未行预防性卵巢切除术的相同基因突变携带者[112][113][114]。据报道,RR降幅约为50%。但这些观察性研究都受到选择偏倚、患者与对照者的家族关系、卵巢切除术适应证、激素使用信息不全面的影响。一项前瞻性队列研究证实预防性卵巢切除术后乳腺癌风险约降低50%,BRCA2突变携带者的乳腺癌风险降幅大于BRCA1携带者[115]

这些研究与因非肿瘤原因行卵巢去势女性中观察到的结果相符。曾行胸部放疗的女性接受放疗或化疗使卵巢去势也产生类似结果。

芬维A胺

一项多中心、III期RCT对比了芬维A胺与不治疗对2,867例曾接受局部治疗的0期(DCIS)或I期(T1-T2N0M0;T=肿瘤,N=淋巴结,M=转移)乳腺癌患者的作用。8年随访分析显示两组的对侧乳腺癌或同侧乳腺癌发生率无差异,但事后分析显示对于绝经前女性和绝经后女性,芬维A胺的作用有所不同[116]。对入组的1,739例女性行后续15年随访分析,进一步证实了芬维A胺对绝经前女性的保护作用,可降低这一人群的对侧与同侧乳腺癌发生率,HR=0.62(95%CI,0.46-0.83)。该获益效应与年龄相关,年龄越小,获益越大[117]。芬维A胺用药方案为每天200mg,每月暂停3天,但存在暗适应能力下降(例如夜盲)和皮肤病的累积不良反应。与其他维生素A类似物相同,芬维A胺可能致畸,故服药女性应避免妊娠。

相关性未经证实或已经证伪的因素

流产

曾有研究提出流产是乳腺癌发病因素之一。多项显示二者具有相关性的研究均使用了人工流产人群的回忆信息,存在显著的社会或宗教特征,关于乳腺癌患者和对照者流产史的报道不一。在接纳流产的社会环境中开展的试验并未显示流产与乳腺癌风险增高相关[118][119][120][121][122][123]

一项荟萃分析总结了允许流产的16国53项研究的数据[124]。对44,000例曾前瞻性收集流产信息的乳腺癌女性(13项研究)和39,000例回顾性收集流产信息的乳腺癌女性(40项研究)分别进行分析。数据显示自发流产女性的乳腺癌RR为0.98(对于前瞻性数据收集组,95%CI,0.92-1.04;对于回顾性数据收集组,95%CI,0.94-1.02)。前瞻性数据收集组人工流产女性的乳腺癌RR为0.93(95%CI,0.89-0.96;P=0.0002),回顾性数据收集组人工流产女性的乳腺癌RR为1.11(95%CI,1.06-1.16)。对流产次数、孕周进行进一步分析,均显示与乳腺癌无明显相关性[124]

口服避孕药

曾有研究发现口服避孕药与当前乳腺癌风险轻度增加相关,但随时间延长,该相关性逐渐消失[125]。一项设计较佳的病例对照研究发现乳腺癌风险与日常口服避孕药、服药持续时间或时近效应无关[126]

另一项病例对照研究发现35-64岁女性应用注射或植入式仅含孕激素的避孕药并不增加乳腺癌风险[127]

环境因素

职业、环境或化学暴露是否影响乳腺癌风险尚无定论。虽然一些研究认为有机氯的暴露,例如杀虫剂等可能增加乳腺癌风险[128][129],但其他病例对照研究和巢式病例对照研究并未得出类似结论[130][131][132][133][134][135]。报道两者之间存在正相关性的一些研究中提到的有机氯产品不一致。一些物质有微弱的雌激素效应,但其对乳腺癌风险的影响未经证实。美国1972年开始禁用双对氯苯基三氯乙烷,1977年开始停止生产多氯联苯。

饮食与维生素

低脂饮食可能通过调节激素影响乳腺癌风险。生态学研究显示国际年龄别乳腺癌死亡率和膳食脂肪的摄入量之间存在正相关性[136]。一些病例对照研究的结果并不一致。对7项队列研究结果进行汇总分析,未发现总脂肪摄入量与乳腺癌风险之间存在相关性[137]。在入组WHI的48,835例50-79岁绝经后女性中开展了一项随机、对照、饮食调整研究。干预目标是总脂肪摄入量降低20%,每天摄入5份果蔬和6份谷物。超过8.1年的随访发现,干预组脂肪摄入量成功降低约10%,雌二醇和γ生育酚水平也有所降低,体重下降。干预组浸润性乳腺癌的发病率略微降低,HR为0.91(95%CI,0.83-1.01)[138]。因干预组与对照组相比,体重下降。因此无法确定乳腺癌发病率下降是由膳食脂肪减少引起,还是体重降低引起[139]。同样地,低脂饮食不降低所有癌症死亡率、总死亡率或心血管疾病发生率[140]

曾有研究评估过果蔬摄入是否对乳腺癌有保护作用[141]。对8项队列研究中成人饮食数据进行汇总分析,总计包括351,823例女性,其中乳腺癌共7,377例,该分析并未发现二者的相关性[142]。将饮食数据作为连续变量(每日摄入克数)分析,发现与乳腺癌风险无相关性。对比摄入量在最高四分位区间和最低四分位区间的参与者,乳腺癌汇总累积RR分别为:总水果0.93(95%CI,0.86-1.00),总蔬菜0.96(95%CI,0.89-1.04),总果蔬联合0.93(95%CI,0.86-1.00)。另外,具体蔬菜、水果与乳腺癌风险之间也未观察到显著关联。

目前没有评估果蔬摄入对乳腺癌发病率影响的随机预防性试验。但女性健康饮食与生活随机试验并未发现果蔬摄入有预防乳腺癌的作用[143]。虽然该试验仅为二级预防研究,但结果变量包括新发乳腺癌。超过3,000例女性被随机分组,一组接受高果蔬饮食、高纤维、低脂饮食,另一组根据“5-A-Day”饮食指南自行饮食。两组基线时蔬果摄入量均大于7份。经过饮食评估和血清胡萝卜素含量测量监测蔬果摄入量是否增加。经过平均7.3年随访,干预组1,537例参与者的新发原发肿瘤发生率并未降低(43例新发乳腺癌,对照组1,551例参与者中新发乳腺癌为35例)。两组无病生存时间和总生存时间无差异。

一些临床试验评估了某些微量营养元素是否有降低乳腺癌风险的作用,这些临床试验的结局事件包括心血管疾病和癌症发生结局。女性健康研究纳入39,876例女性,随机分组服用β胡萝卜素或安慰剂,经过2年观察,发现乳腺癌发病率并不降低[144]。同一研究中,隔天服用600 IU维生素E的女性中癌症总发病率也与对照组相似[145]。女性抗氧化剂心血管研究(WACS)评估了补充维生素C、维生素E或β胡萝卜素是否降低癌症总发病率,该研究次要终点包括浸润性乳腺癌发病率,该研究以2 x 2 x 2设计对患者进行随机分组[146]。来自上一级研究,即女性健康研究的参与者如有心血管病或至少三项心脏危险因素,则可进入WACS研究。总计纳入8,171例女性。癌症结局分析中排除既往有癌症史的女性(n=544)。该研究发现维生素补充组合安慰剂组的癌症总发病率以及乳腺癌发病率均无统计学显著差异。入组WACS两年后,愿意不服用叶酸、维生素B6或B12的女性(n=5,442)被随机分组,一组联合服用1.5 mg叶酸、50mg维生素B6和1 mgB12,另一组服用安慰剂。经过7.3年用药,两组的浸润性癌与浸润性乳腺癌发病率均无统计学显著差异[147]

芬维A胺[148]是一种维生素A类似物,临床前研究发现该药降低乳腺癌的发生。一项III期意大利试验对比了5年芬维A胺治疗和无芬维A胺治疗对2,972例30-70岁I期乳腺癌或DCIS术后女性的作用。经过中位时间为97个月的随访,两组的对侧乳腺癌发病率(P=0.642)、同侧乳腺癌发病率(P=0.177)、远处转移发生率、非乳腺恶性肿瘤发生率和全因死亡率无统计学显著差异[116]

主动与被动吸烟

人们关注主动吸烟在乳腺癌发生中所起的作用已有超过30年历史,尚无明确证据证实两者之间的相关性[149]。自20世纪90年代中期开始,吸烟与乳腺癌的相关性研究更多关注于被动吸烟。一些研究发现主动吸烟与被动吸烟均与乳腺癌风险相关,但多数综述的共识仍然认为目前的证据不足以证实主动或被动吸烟增加乳腺癌风险[149][150]

最近一项荟萃分析指出,被动吸烟与乳腺癌之间无整体相关性,该研究的方法学(探查乳腺癌诊断后的被动吸烟暴露量)也许可以解释其他一些研究观察到的风险相关性[151]

他汀类药物

一项设计较佳的RCT荟萃分析[152]和一项设计较佳的RCT联合观察性研究荟萃分析[153]发现他汀类药物既不增加也不降低乳腺癌风险。

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译文由 中国国家癌症中心提供
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