主要治疗

局部-区域治疗

I、II、IIIA及可手术的IIIC期乳腺癌往往需要综合性治疗。无论最终选择哪种治疗措施,诊断性活检和手术治疗作为主要治疗应分两次进行。在许多病例中,乳腺癌的诊断均由空心针活检完成。一旦确诊乳腺癌,应在选择治疗方案前与患者积极沟通。应确定原发肿瘤的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2/neu)的表达情况[1]。其他病理学特点,包括分级和增殖能力也可能具有重要意义[2][3][4][5]

原发肿瘤的手术治疗包括保乳手术联合放疗、乳房单纯切除术+乳房再造术、乳房单纯切除术。腋窝淋巴结手术分期也是必要的。随机前瞻性临床研究(包括欧洲癌症研究及治疗组织发起的临床试验[ EORTC-10801])表明不同术式的生存率相似[6][7][8][9][10][11][12][13]。局部治疗方案的选择依赖于病变的部位及大小、钼靶分析结果、乳房大小和患者对于保乳的态度。 多灶性病变或胶原血管病病史是保乳手术的相对禁忌症。 [14]一项回顾性研究纳入了753例患者,根据肿瘤受体表达情况将患者分为三组(即ER+或PR+;ER-、PR-、 HER2/neu+;ER-、PR-、 HER2/neu- [三阴性]),经过标准保乳手术治疗三组的预后未表现出显著差异;然而目前尚无充分数据支持这一结论[15]

所有组织学类型的浸润癌均可采用保乳手术联合放疗的治疗方案。 [16]保守治疗的局部复发率低,可能由于手术方式(例如局部病灶切除、四分之一切除、区段切除及其他)的选择而略有不同。是否需要切缘完全阴性仍有争议[17][18][19]

回顾性研究表明以下肿瘤特点与再切除时肿瘤持续存在可能性增高相关:

​肿瘤较大(T2期病变)。

淋巴结转移阳性。

​伴有大量导管内癌成分[20]

​肿瘤可触及。

​小叶组织学。

拥有以上特点的患者应于首次即行较为广泛的切除以避免二次手术[21][22]

放疗(保乳局部治疗的一部分)指总剂量45-50 Gy的术后全乳体外放射治疗(EBRT),平均每日治疗剂量1.8-2.0 Gy,共持续5周。短暂低剂量分次模式亦可获得类似疗效[23][24][25]。通常还需给予肿瘤床加量照射。欧洲两项随机试验表明肿瘤床加量照射10-16 Gy可使3年和5年局部复发风险分别由4.6%和7.3%降至3.6%( P=0.044)[26][ 证据等级:1iiDiii]和4.3%( P<0.001)[27][ 证据等级:1iiDiii]。加量照射既可采用EBRT(一般使用电子)也可采用组织间植入放射性粒子实现。 [28]

在选择保乳手术或乳房单纯切除术时年龄并非决定因素。一项研究表明局部病灶切除联合放疗的生存率和无复发率在年龄≥65岁和<65岁组间无显著差异[29]。关于具有种系突变或明确家族史的女性患者是否是行保乳手术的合适候选者仍有争议。回顾性研究表明保乳手术的局部失败率或总体生存率(OS)在有明确家族史和无明确家族史的患者间无显著差异[30][31]。 [ 证据等级:3iiiDii]然而,具有阳性家族史的患者5年内发生对侧乳腺癌的风险似乎较高[30]。对于BRCA1和BRCA2基因突变的女性来说这一风险甚至更高[32]。[ 证据等级:3iiiDii]鉴于目前可用的数据表明结局无显著差异,有明确家族史的女性可以考虑作为保乳手术的候选者。而对于具有BRCA1和BRCA2种系突变的女性来说,是否可行保乳手术仍需进一步研究。

  6项前瞻性研究(包括美国全国乳腺及肠道外科辅助治疗项目组的研究[ NSABP-B-06]、癌症和白血病B组的研究[ CLB-9343])对比了单纯保乳手术和保乳手术联合放疗的疗效[6][33][34][35][36][37]。其中2项研究里所有患者同时接受了他莫昔芬的辅助治疗[36][37]。每项研究均表明联合放疗乳内肿瘤复发率更低,并且在所有患者亚组中结果类似。例如在一些亚组中,患者肿瘤较小、受体阳性[36]或患者年龄超过70岁[38],复发率降低的绝对值本身即偏低(<5%)。在一项利用监控、流行病学和终点事件(SEER)-医疗保健数据库进行的确证观察研究中这些亚组的患者乳内复发率在接受放疗后仍有降低[39]。研究进一步证实与80岁及以上的患者和存在合并症(需要治疗以预防乳腺癌事件的人数[NNT]=61-125例 )的患者相比,70-79岁(NNT=21-22例)的患者从放疗中获益最大[39]。接受放疗可能与短期死亡率、操作不便和潜在的长期并发症相关[38]

腋窝淋巴结手术

应对腋窝淋巴结分组以协助判断预后和选择治疗方案。对浸润癌患者而言,前哨淋巴结(SLN)活检是首要标准的腋窝淋巴结分期操作。SLN定义为任何接受原发肿瘤淋巴回流的淋巴结;因此,SLN数量往往多于1枚。研究表明通过在肿瘤或活检腔周围注射锝标记的硫胶体、活化蓝染料或同时使用两种试剂并观察这些试剂向腋窝淋巴结引流的情况,可以发现92%-98%患者的SLN[40][41]。这些报告显示SLN活检和全腋窝淋巴结清扫(ALND)结果的一致性高达97.5%-100%[42][43][44][45]

一项多中心随机III期临床试验共纳入5611例乳腺癌患者,这些患者被随机分为接受SLN+ALND和仅接受SLN或仅当SLN阳性时接受ALND两组,结果表明两组在OS、无病生存率(DFS)和区域淋巴结控制方面均无显著差异。两组的OS分别为91.8%和90.3%。(P=0.12)[46]。[ 证据等级:1iiA]

与之类似,一项单中心随机试验共纳入532例T1期乳腺癌患者,同样分为SLN活检+全腋窝淋巴结清扫和仅行SLN活检组,中位随访时间78个月,结果显示两组的5年DFS没有显著差异(分别为92.9%和88.9%,P=0.1)[47]。[ 证据等级:1iiDii]

  以腋窝淋巴结清扫为金标准统计的SLN活检假阴性率介于0-15%,平均8.8%[48]。成功率因外科医生的经验和原发肿瘤特点而有所差异。总体而言,目前研究将SLN活检严格限制在无多病灶或临床阳性淋巴结转移证据的T1和T2期患者。与全腋窝淋巴结清扫相比,仅行SLN活检可以降低致残率。一项纳入1031例乳腺癌患者的随机试验比较了SLN活检阳性者再行全腋窝淋巴结清扫和直接行腋窝淋巴结清扫两种治疗方案,前者1年生活质量(根据肿瘤治疗功能评估试验结果指数-乳腺癌量表患者自觉临床功能减退的频率来评价)优于后者(分别为23%和35%;P=0.001)[49]。[ 证据等级:1iiC]SLN组患者的上肢功能也明显更好。 NSABP-B-32研究共纳入5611例乳腺癌患者,该研究在结果准确性和技术成功方面也获得了同样的结果[50]。这些结果奠定了SLN活检作为浸润癌患者腋窝淋巴结分期的标准首要手术操作。

一项多中心随机临床试验试图确定在SLN活检显示存在乳腺癌的SLN转移后是否需行ALND[51]。这一III期非劣效性临床试验计划将1900例无可触及肿块的腺病、由冰冻切片证实存在1-2枚SLN转移的临床T1-T2期乳腺癌患者分为接受ALND和不进行进一步腋窝淋巴结清扫治疗两组。所有患者均接受局部病灶切除、切向全乳照射和恰当的全身治疗,以OS为主要终点。由于纳入标准过于严格,该研究最终仅筛选出891例患者参与试验。中位随访时间6.3年,ALND组和仅接受SLN活检组5年OS分别为91.8%(95%置信区间[CI],89.1%-94.5%)和92.5%(95%CI,90.0-95.1%)。ALND组和仅接受SLN活检组的次要终点-5年无病生存率(DFS)分别为82.2%(95%CI,78.3%-86.3%)和83.9%(95%CI,80.2%-87.9%)[51]。[ 证据等级:1iiA]另一项设计类似的临床试验共纳入929例肿瘤小于5cm、SLN转移灶小于2mm的乳腺癌患者,随机将其分为接受与不接受全腋窝淋巴结清扫两组。未接受全腋窝淋巴结清扫的患者DFS事件发生率更低(风险比[HR],0.78;95%CI,0.55-1.11)。两组OS无显著差异[52]。[ 证据等级:1iiA]根据这些研究结果,在仅存在有限SLN阳性转移的乳腺癌患者中行保乳、放疗和全身治疗后是否有必要进一步行全腋窝淋巴结清扫值得商榷。

对于需要行ALND的患者,标准评估通常只需清扫I、II站淋巴结,即切除满足要求的一定数目的淋巴结(即至少6-10枚)同时降低因手术操作可能带来的致残率。若干组织试图找出淋巴结转移可能性较低而无需行腋窝淋巴结活检的患者亚群。在这些单机构病例研究中,T1a期乳腺癌患者淋巴结转移阳性率约为9-16%。[53,54]而在另一项类似研究中,未行ALND的T1a期乳腺癌患者腋窝淋巴结复发率为2%[55]。[ 证据等级:3iiiA]鉴于腋窝淋巴结转移情况仍为乳腺癌最重要的预后指标,目前尚无足够证据表明浸润癌患者可以不行淋巴结分期。

乳房再造

对于选择全乳切除术的患者,可以在乳房切除时(即时再造)或之后(推迟再造)行乳房再造术[56][57][58][59]。乳房轮廓再造可以通过在胸大肌下放入人工移植物(盐水填充)或腹直肌或其它皮瓣。如果采用盐水植入物,可以在胸肌下方放入组织扩张器。在扩张器内连续数周至数月注入盐水以使组织充分伸展直至达到目标体积。然后再用永久植入物替换扩张器。(可访问 FDA网站​以获取更多关于乳腺植入物的信息。)腹直肌皮瓣需要更复杂、更长时间的手术操作,必要时可能需要输血支持。

完成乳房再造后,可以行胸壁和区域淋巴结放疗以行辅助治疗或消除局部复发病灶。乳房假体植入的乳房再造术后行放疗可能会影响整形的效果,同时发生囊性纤维化、疼痛或需要去除假体的风险也可能增加[60]

辅助放疗

保乳手术后需常规行放疗。全乳切除术后也可能需要行放疗。辅助放疗的主要目的在于根除残余病灶从而降低局部复发率[61]

保乳术后

对于接受保乳手术的女性,最常见的局部复发部位为保留的乳腺本身。如果保乳术后不行放疗,即使腋窝淋巴结阴性,保留的乳腺复发风险也很高(>20%)。因此,推荐保乳术后行全乳照射治疗[62]

尽管所有评估放疗对保乳术作用的试验均发现放疗后局部复发率在统计学上极为显著地降低了,但其中任何一项试验均未证实死亡率显著降低。2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)将所有相关试验进行汇总,发现接受放疗的女性的乳腺癌相关死亡率从39.5%下降到30.5%(绝对降幅5.4%;95%CI,2.1%-8.7%;乳腺癌死亡率比值0.83;95%CI,0.75-0.91;P=0.002)。发现放疗对全因死亡率有相似影响[61]

虽然辅助全乳放疗是标准疗法,但目前尚无试验评估这种情况下区域淋巴结放疗的作用。国家癌症研究所加拿大研究(CAN-NCIC-MA20[NCT00005957])已经完成,但在结果报道之前,关于某一病变是否应用此类治疗的决策必须依靠乳腺切除术后的情况推测,也必须对基于保乳加腋窝淋巴结清扫术后局部区域复发率的了解。

乳房切除术后

放疗的迟发毒性作用

放疗的迟发毒性作用少见,包括放射性肺炎、心脏事件、上肢水肿、臂丛神经病和继发肿瘤风险。通过现有的放疗技术和谨慎的目标锚定,这类毒性作用可以最大程度降低。

一项回顾性研究共纳入来自单中心的1,624例接受保乳手术和辅助放疗乳腺癌患者,中位随访77个月,总体上,有症状的放射性肺炎发生率为1.0%[71]。采用锁骨上照射野放疗后肺炎发生率上升至3.0%,同时加用化疗其发生率则上升至8.8%。而接受序贯化疗者肺炎发生率仅为1.3%[68]

关于在左侧胸壁或乳腺及局部淋巴结行辅助放疗是否会增加心脏相关死亡率仍有争议。1980年以前接受放疗的乳腺癌患者与未接受放疗或仅接受右侧放疗的乳腺癌患者相比,其10-15年心脏相关死亡率有所增加[63][69][70][71]。这可能是由于左侧心肌接受部分射线所致。

20世纪90年代兴起的现代放疗技术最大程度地降低了左侧胸壁或左侧乳腺放疗对深部心肌组织的辐射量。心脏相关死亡率随之下降[72][73]。与此同时,美国心脏相关死亡率也有所下降。

对乳腺癌患者而言继发于肿瘤治疗的淋巴水肿仍为影响生活质量的重要问题之一。腋窝淋巴结单一治疗(手术或放疗)后上肢水肿发生率很低。相比于单纯腋窝淋巴结清扫,术后辅助放疗可使患者上肢水肿发生率由2-10%增加至13-18%[76][77][78]。(具体可参见 淋巴水肿​PDQ总结。)

臂丛神经的放射性损伤是一类罕见的乳腺癌放疗并发症。一项单中心研究共纳入449例乳腺癌患者,这些患者均接受术后乳腺及区域淋巴结放疗,研究采用现有放疗技术,随访5.5年以评估臂丛神经损伤的发生率[79]。该疾病依靠临床确诊,同时采用计算机断层扫描技术以除外肿瘤复发。区域淋巴结总剂量54Gy(分30次)放疗组与总剂量45Gy(分15次)放疗组的症状性臂丛神经损伤发生率分别为1.0%和5.9%。

辅助全身治疗

乳腺癌分期和肿瘤分子学特征决定了是否有必要行全身辅助治疗以及应该选择何种治疗方案。例如,ER+和/或PR+患者需接受内分泌治疗。HER2过表达患者应接受辅助曲妥珠单抗治疗,往往还需联合化疗。如果既无HER2过表达,也无激素受体表达,则辅助治疗依赖于化疗,通常还需联合试验性靶向治疗。

内分泌治疗

绝经前女性乳腺癌患者他莫昔芬辅助治疗的最佳疗程是5年还是10年尚有争议。 NSABP-B-14研究比较了早期乳腺癌患者分别接受5年和10年他莫昔芬辅助治疗的疗效,结果表明对于淋巴结转移阴性、ER+的乳腺癌患者,他莫昔芬治疗5年后继续治疗没有额外获益[88]。[ 证据等级:1iA]另一项研究则显示他莫昔芬治疗5年和10年疗效等价[89]。[ 证据等级:1iiDii]同时两项研究均表明,随着治疗时间延长,不良事件的发生率增加。

EST-5181研究中,淋巴结转移阳性的乳腺癌患者在化疗后完成5年的他莫昔芬治疗,这些患者被随机分入继续他莫昔芬治疗组和观察组[90]。在ER+亚组中,继续他莫昔芬治疗与更长时间的疾病缓解相关,但OS无明显改善。

长期与短期他莫昔芬辅助治疗( ATLAS​)试验对12,894例早期乳腺癌患者进行了1996-2005年间长期随访,结果表明连续10年使用他莫昔芬降低乳腺癌的复发风险(分别为617例和711例,P=0.002)、乳腺癌死亡数(分别为331例和397例,P=0.01)和整体死亡数(分别为639例和722例,P=0.01)[91]。[ 证据等级:1iiA]值得注意的是,从乳腺癌首次确诊算起,他莫昔芬治疗10年的获益在10年后较10年内更为显著。在乳腺癌诊断15年后,他莫昔芬治疗10年和5年的乳腺癌死亡率分别为15%和12.2%。与他莫昔芬治疗5年相比,治疗10年增加了以下事件的风险:

肺栓塞相对风险(RR),1.87(95%CI,1.13-3.07,P=0.01)。

卒中RR,1.06(0.83-1.36)。

缺血性心脏病RR,0.76(0.6-0.95,P=0.02)。

子宫内膜癌RR,1.74(1.30-2.34,P=0.0002)。

值得注意的是,乳腺癌确诊后的5-14年间子宫内膜癌的累积风险在他莫昔芬治疗10年和5年患者中分别为3.1%和1.6%,死亡率分别为12.2%和15%,绝对差值2.8%。

这些临床试验都提出了关于内分泌治疗最佳疗程的重要问题。值得注意的是,长期ATLAS为我们提供了在接受5年他莫昔芬治疗后仍未绝经的女性乳腺癌患者相关数据。随机临床试验数据支持在绝经后女性乳腺癌患者中使用芳香酶抑制剂。(具体可参见本总结 芳香酶抑制剂​部分)对于接受5年他莫昔芬治疗后仍未绝经的女性乳腺癌患者,应就延长他莫昔芬治疗的风险与获益与其深入沟通。由于现有数据存在冲突,因此他莫昔芬治疗的最佳疗程仍有待商榷。

(具体可参见本总结 芳香酶抑制剂部分 来曲唑​一节。)

化疗

目前可手术的乳腺癌辅助治疗中标准化疗方案见 表6​所述。尚无证据表明某种方案优于其他方案。因此这些标准方案均为可接受的方案。

一些非常重要的辅助化疗获益证据来自于E 乳腺癌的治疗–专业版 (PDQ®)

主要治疗

局部-区域治疗

I、II、IIIA及可手术的IIIC期乳腺癌往往需要综合性治疗。无论最终选择哪种治疗措施,诊断性活检和手术治疗作为主要治疗应分两次进行。在许多病例中,乳腺癌的诊断均由空心针活检完成。一旦确诊乳腺癌,应在选择治疗方案前与患者积极沟通。应确定原发肿瘤的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2/neu)的表达情况[1]。其他病理学特点,包括分级和增殖能力也可能具有重要意义[2][3][4][5]

原发肿瘤的手术治疗包括保乳手术联合放疗、乳房单纯切除术+乳房再造术、乳房单纯切除术。腋窝淋巴结手术分期也是必要的。随机前瞻性临床研究(包括欧洲癌症研究及治疗组织发起的临床试验[ EORTC-10801])表明不同术式的生存率相似[6][7][8][9][10][11][12][13]。局部治疗方案的选择依赖于病变的部位及大小、钼靶分析结果、乳房大小和患者对于保乳的态度。 多灶性病变或胶原血管病病史是保乳手术的相对禁忌症。 [14]一项回顾性研究纳入了753例患者,根据肿瘤受体表达情况将患者分为三组(即ER+或PR+;ER-、PR-、 HER2/neu+;ER-、PR-、 HER2/neu- [三阴性]),经过标准保乳手术治疗三组的预后未表现出显著差异;然而目前尚无充分数据支持这一结论[15]

所有组织学类型的浸润癌均可采用保乳手术联合放疗的治疗方案。 [16]保守治疗的局部复发率低,可能由于手术方式(例如局部病灶切除、四分之一切除、区段切除及其他)的选择而略有不同。是否需要切缘完全阴性仍有争议[17][18][19]

回顾性研究表明以下肿瘤特点与再切除时肿瘤持续存在可能性增高相关:

​肿瘤较大(T2期病变)。

淋巴结转移阳性。

​伴有大量导管内癌成分[20]

​肿瘤可触及。

​小叶组织学。

拥有以上特点的患者应于首次即行较为广泛的切除以避免二次手术[21][22]

放疗(保乳局部治疗的一部分)指总剂量45-50 Gy的术后全乳体外放射治疗(EBRT),平均每日治疗剂量1.8-2.0 Gy,共持续5周。短暂低剂量分次模式亦可获得类似疗效[23][24][25]。通常还需给予肿瘤床加量照射。欧洲两项随机试验表明肿瘤床加量照射10-16 Gy可使3年和5年局部复发风险分别由4.6%和7.3%降至3.6%( P=0.044)[26][ 证据等级:1iiDiii]和4.3%( P<0.001)[27][ 证据等级:1iiDiii]。加量照射既可采用EBRT(一般使用电子)也可采用组织间植入放射性粒子实现。 [28]

在选择保乳手术或乳房单纯切除术时年龄并非决定因素。一项研究表明局部病灶切除联合放疗的生存率和无复发率在年龄≥65岁和<65岁组间无显著差异[29]。关于具有种系突变或明确家族史的女性患者是否是行保乳手术的合适候选者仍有争议。回顾性研究表明保乳手术的局部失败率或总体生存率(OS)在有明确家族史和无明确家族史的患者间无显著差异[30][31]。 [ 证据等级:3iiiDii]然而,具有阳性家族史的患者5年内发生对侧乳腺癌的风险似乎较高[30]。对于BRCA1和BRCA2基因突变的女性来说这一风险甚至更高[32]。[ 证据等级:3iiiDii]鉴于目前可用的数据表明结局无显著差异,有明确家族史的女性可以考虑作为保乳手术的候选者。而对于具有BRCA1和BRCA2种系突变的女性来说,是否可行保乳手术仍需进一步研究。

  6项前瞻性研究(包括美国全国乳腺及肠道外科辅助治疗项目组的研究[ NSABP-B-06]、癌症和白血病B组的研究[ CLB-9343])对比了单纯保乳手术和保乳手术联合放疗的疗效[6][33][34][35][36][37]。其中2项研究里所有患者同时接受了他莫昔芬的辅助治疗[36][37]。每项研究均表明联合放疗乳内肿瘤复发率更低,并且在所有患者亚组中结果类似。例如在一些亚组中,患者肿瘤较小、受体阳性[36]或患者年龄超过70岁[38],复发率降低的绝对值本身即偏低(<5%)。在一项利用监控、流行病学和终点事件(SEER)-医疗保健数据库进行的确证观察研究中这些亚组的患者乳内复发率在接受放疗后仍有降低[39]。研究进一步证实与80岁及以上的患者和存在合并症(需要治疗以预防乳腺癌事件的人数[NNT]=61-125例 )的患者相比,70-79岁(NNT=21-22例)的患者从放疗中获益最大[39]。接受放疗可能与短期死亡率、操作不便和潜在的长期并发症相关[38]

腋窝淋巴结手术

应对腋窝淋巴结分组以协助判断预后和选择治疗方案。对浸润癌患者而言,前哨淋巴结(SLN)活检是首要标准的腋窝淋巴结分期操作。SLN定义为任何接受原发肿瘤淋巴回流的淋巴结;因此,SLN数量往往多于1枚。研究表明通过在肿瘤或活检腔周围注射锝标记的硫胶体、活化蓝染料或同时使用两种试剂并观察这些试剂向腋窝淋巴结引流的情况,可以发现92%-98%患者的SLN[40][41]。这些报告显示SLN活检和全腋窝淋巴结清扫(ALND)结果的一致性高达97.5%-100%[42][43][44][45]

一项多中心随机III期临床试验共纳入5611例乳腺癌患者,这些患者被随机分为接受SLN+ALND和仅接受SLN或仅当SLN阳性时接受ALND两组,结果表明两组在OS、无病生存率(DFS)和区域淋巴结控制方面均无显著差异。两组的OS分别为91.8%和90.3%。(P=0.12)[46]。[ 证据等级:1iiA]

与之类似,一项单中心随机试验共纳入532例T1期乳腺癌患者,同样分为SLN活检+全腋窝淋巴结清扫和仅行SLN活检组,中位随访时间78个月,结果显示两组的5年DFS没有显著差异(分别为92.9%和88.9%,P=0.1)[47]。[ 证据等级:1iiDii]

  以腋窝淋巴结清扫为金标准统计的SLN活检假阴性率介于0-15%,平均8.8%[48]。成功率因外科医生的经验和原发肿瘤特点而有所差异。总体而言,目前研究将SLN活检严格限制在无多病灶或临床阳性淋巴结转移证据的T1和T2期患者。与全腋窝淋巴结清扫相比,仅行SLN活检可以降低致残率。一项纳入1031例乳腺癌患者的随机试验比较了SLN活检阳性者再行全腋窝淋巴结清扫和直接行腋窝淋巴结清扫两种治疗方案,前者1年生活质量(根据肿瘤治疗功能评估试验结果指数-乳腺癌量表患者自觉临床功能减退的频率来评价)优于后者(分别为23%和35%;P=0.001)[49]。[ 证据等级:1iiC]SLN组患者的上肢功能也明显更好。 NSABP-B-32研究共纳入5611例乳腺癌患者,该研究在结果准确性和技术成功方面也获得了同样的结果[50]。这些结果奠定了SLN活检作为浸润癌患者腋窝淋巴结分期的标准首要手术操作。

一项多中心随机临床试验试图确定在SLN活检显示存在乳腺癌的SLN转移后是否需行ALND[51]。这一III期非劣效性临床试验计划将1900例无可触及肿块的腺病、由冰冻切片证实存在1-2枚SLN转移的临床T1-T2期乳腺癌患者分为接受ALND和不进行进一步腋窝淋巴结清扫治疗两组。所有患者均接受局部病灶切除、切向全乳照射和恰当的全身治疗,以OS为主要终点。由于纳入标准过于严格,该研究最终仅筛选出891例患者参与试验。中位随访时间6.3年,ALND组和仅接受SLN活检组5年OS分别为91.8%(95%置信区间[CI],89.1%-94.5%)和92.5%(95%CI,90.0-95.1%)。ALND组和仅接受SLN活检组的次要终点-5年无病生存率(DFS)分别为82.2%(95%CI,78.3%-86.3%)和83.9%(95%CI,80.2%-87.9%)[51]。[ 证据等级:1iiA]另一项设计类似的临床试验共纳入929例肿瘤小于5cm、SLN转移灶小于2mm的乳腺癌患者,随机将其分为接受与不接受全腋窝淋巴结清扫两组。未接受全腋窝淋巴结清扫的患者DFS事件发生率更低(风险比[HR],0.78;95%CI,0.55-1.11)。两组OS无显著差异[52]。[ 证据等级:1iiA]根据这些研究结果,在仅存在有限SLN阳性转移的乳腺癌患者中行保乳、放疗和全身治疗后是否有必要进一步行全腋窝淋巴结清扫值得商榷。

对于需要行ALND的患者,标准评估通常只需清扫I、II站淋巴结,即切除满足要求的一定数目的淋巴结(即至少6-10枚)同时降低因手术操作可能带来的致残率。若干组织试图找出淋巴结转移可能性较低而无需行腋窝淋巴结活检的患者亚群。在这些单机构病例研究中,T1a期乳腺癌患者淋巴结转移阳性率约为9-16%。[53,54]而在另一项类似研究中,未行ALND的T1a期乳腺癌患者腋窝淋巴结复发率为2%[55]。[ 证据等级:3iiiA]鉴于腋窝淋巴结转移情况仍为乳腺癌最重要的预后指标,目前尚无足够证据表明浸润癌患者可以不行淋巴结分期。

乳房再造

对于选择全乳切除术的患者,可以在乳房切除时(即时再造)或之后(推迟再造)行乳房再造术[56][57][58][59]。乳房轮廓再造可以通过在胸大肌下放入人工移植物(盐水填充)或腹直肌或其它皮瓣。如果采用盐水植入物,可以在胸肌下方放入组织扩张器。在扩张器内连续数周至数月注入盐水以使组织充分伸展直至达到目标体积。然后再用永久植入物替换扩张器。(可访问 FDA网站​以获取更多关于乳腺植入物的信息。)腹直肌皮瓣需要更复杂、更长时间的手术操作,必要时可能需要输血支持。

完成乳房再造后,可以行胸壁和区域淋巴结放疗以行辅助治疗或消除局部复发病灶。乳房假体植入的乳房再造术后行放疗可能会影响整形的效果,同时发生囊性纤维化、疼痛或需要去除假体的风险也可能增加[60]

辅助放疗

保乳手术后需常规行放疗。全乳切除术后也可能需要行放疗。辅助放疗的主要目的在于根除残余病灶从而降低局部复发率[61]

保乳术后

对于接受保乳手术的女性,最常见的局部复发部位为保留的乳腺本身。如果保乳术后不行放疗,即使腋窝淋巴结阴性,保留的乳腺复发风险也很高(>20%)。因此,推荐保乳术后行全乳照射治疗[62]

尽管所有评估放疗对保乳术作用的试验均发现放疗后局部复发率在统计学上极为显著地降低了,但其中任何一项试验均未证实死亡率显著降低。2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)将所有相关试验进行汇总,发现接受放疗的女性的乳腺癌相关死亡率从39.5%下降到30.5%(绝对降幅5.4%;95%CI,2.1%-8.7%;乳腺癌死亡率比值0.83;95%CI,0.75-0.91;P=0.002)。发现放疗对全因死亡率有相似影响[61]

虽然辅助全乳放疗是标准疗法,但目前尚无试验评估这种情况下区域淋巴结放疗的作用。国家癌症研究所加拿大研究(CAN-NCIC-MA20[NCT00005957])已经完成,但在结果报道之前,关于某一病变是否应用此类治疗的决策必须依靠乳腺切除术后的情况推测,也必须对基于保乳加腋窝淋巴结清扫术后局部区域复发率的了解。

乳房切除术后

放疗的迟发毒性作用

放疗的迟发毒性作用少见,包括放射性肺炎、心脏事件、上肢水肿、臂丛神经病和继发肿瘤风险。通过现有的放疗技术和谨慎的目标锚定,这类毒性作用可以最大程度降低。

一项回顾性研究共纳入来自单中心的1,624例接受保乳手术和辅助放疗乳腺癌患者,中位随访77个月,总体上,有症状的放射性肺炎发生率为1.0%[71]。采用锁骨上照射野放疗后肺炎发生率上升至3.0%,同时加用化疗其发生率则上升至8.8%。而接受序贯化疗者肺炎发生率仅为1.3%[68]

关于在左侧胸壁或乳腺及局部淋巴结行辅助放疗是否会增加心脏相关死亡率仍有争议。1980年以前接受放疗的乳腺癌患者与未接受放疗或仅接受右侧放疗的乳腺癌患者相比,其10-15年心脏相关死亡率有所增加[63][69][70][71]。这可能是由于左侧心肌接受部分射线所致。

20世纪90年代兴起的现代放疗技术最大程度地降低了左侧胸壁或左侧乳腺放疗对深部心肌组织的辐射量。心脏相关死亡率随之下降[72][73]。与此同时,美国心脏相关死亡率也有所下降。

对乳腺癌患者而言继发于肿瘤治疗的淋巴水肿仍为影响生活质量的重要问题之一。腋窝淋巴结单一治疗(手术或放疗)后上肢水肿发生率很低。相比于单纯腋窝淋巴结清扫,术后辅助放疗可使患者上肢水肿发生率由2-10%增加至13-18%[76][77][78]。(具体可参见 淋巴水肿​PDQ总结。)

臂丛神经的放射性损伤是一类罕见的乳腺癌放疗并发症。一项单中心研究共纳入449例乳腺癌患者,这些患者均接受术后乳腺及区域淋巴结放疗,研究采用现有放疗技术,随访5.5年以评估臂丛神经损伤的发生率[79]。该疾病依靠临床确诊,同时采用计算机断层扫描技术以除外肿瘤复发。区域淋巴结总剂量54Gy(分30次)放疗组与总剂量45Gy(分15次)放疗组的症状性臂丛神经损伤发生率分别为1.0%和5.9%。

辅助全身治疗

乳腺癌分期和肿瘤分子学特征决定了是否有必要行全身辅助治疗以及应该选择何种治疗方案。例如,ER+和/或PR+患者需接受内分泌治疗。HER2过表达患者应接受辅助曲妥珠单抗治疗,往往还需联合化疗。如果既无HER2过表达,也无激素受体表达,则辅助治疗依赖于化疗,通常还需联合试验性靶向治疗。

内分泌治疗

绝经前女性乳腺癌患者他莫昔芬辅助治疗的最佳疗程是5年还是10年尚有争议。 NSABP-B-14研究比较了早期乳腺癌患者分别接受5年和10年他莫昔芬辅助治疗的疗效,结果表明对于淋巴结转移阴性、ER+的乳腺癌患者,他莫昔芬治疗5年后继续治疗没有额外获益[88]。[ 证据等级:1iA]另一项研究则显示他莫昔芬治疗5年和10年疗效等价[89]。[ 证据等级:1iiDii]同时两项研究均表明,随着治疗时间延长,不良事件的发生率增加。

EST-5181研究中,淋巴结转移阳性的乳腺癌患者在化疗后完成5年的他莫昔芬治疗,这些患者被随机分入继续他莫昔芬治疗组和观察组[90]。在ER+亚组中,继续他莫昔芬治疗与更长时间的疾病缓解相关,但OS无明显改善。

长期与短期他莫昔芬辅助治疗( ATLAS​)试验对12,894例早期乳腺癌患者进行了1996-2005年间长期随访,结果表明连续10年使用他莫昔芬降低乳腺癌的复发风险(分别为617例和711例,P=0.002)、乳腺癌死亡数(分别为331例和397例,P=0.01)和整体死亡数(分别为639例和722例,P=0.01)[91]。[ 证据等级:1iiA]值得注意的是,从乳腺癌首次确诊算起,他莫昔芬治疗10年的获益在10年后较10年内更为显著。在乳腺癌诊断15年后,他莫昔芬治疗10年和5年的乳腺癌死亡率分别为15%和12.2%。与他莫昔芬治疗5年相比,治疗10年增加了以下事件的风险:

肺栓塞相对风险(RR),1.87(95%CI,1.13-3.07,P=0.01)。

卒中RR,1.06(0.83-1.36)。

缺血性心脏病RR,0.76(0.6-0.95,P=0.02)。

子宫内膜癌RR,1.74(1.30-2.34,P=0.0002)。

值得注意的是,乳腺癌确诊后的5-14年间子宫内膜癌的累积风险在他莫昔芬治疗10年和5年患者中分别为3.1%和1.6%,死亡率分别为12.2%和15%,绝对差值2.8%。

这些临床试验都提出了关于内分泌治疗最佳疗程的重要问题。值得注意的是,长期ATLAS为我们提供了在接受5年他莫昔芬治疗后仍未绝经的女性乳腺癌患者相关数据。随机临床试验数据支持在绝经后女性乳腺癌患者中使用芳香酶抑制剂。(具体可参见本总结 芳香酶抑制剂​部分)对于接受5年他莫昔芬治疗后仍未绝经的女性乳腺癌患者,应就延长他莫昔芬治疗的风险与获益与其深入沟通。由于现有数据存在冲突,因此他莫昔芬治疗的最佳疗程仍有待商榷。

(具体可参见本总结 芳香酶抑制剂部分 来曲唑​一节。)

化疗

目前可手术的乳腺癌辅助治疗中标准化疗方案见 表6​所述。尚无证据表明某种方案优于其他方案。因此这些标准方案均为可接受的方案。

一些非常重要的辅助化疗获益证据来自于EHTTP/1.1 502 Bad Gateway Connection: close Date: Thu, 21 Sep 2017 03:25:52 GMT Server: WWW Server/1.1 MicrosoftOfficeWebServer: 5.0_Pub X-Powered-By: ASP.NET Content-Type:text/html X-Safe-Firewall: zhuji.360.cn 1.0.9.47 F1W1 Bad Gateway!

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