​背景

发病率与死亡率

肺癌对美国居民的健康有重大影响,据估计2013年男女新发病例总计为224,210例,死亡病例总计159,260例[1]。 在美国,每年因肺癌死亡人数超过之后四大癌症死亡总和。在上个世纪,肺癌发病率与死亡率显著升高,这种趋势首先表现在男性,随后女性也出现类似情况。在一定潜伏期后,可见肺癌发病率与死亡率的趋势与历史上吸烟流行的趋势密切相关。因历史上男性与女性的吸烟流行率不同,1990年之后男性的肺癌发病率一直在下降。男性肺癌发病率从1984年的102.1/10万下降到2009年每82.7/10万。但在女性未观察到类似持续下降情况[1][2]。 据估计,美国2013年新增肺癌病例占所有新增癌症病例的14%,死亡人数约占全部癌症死亡的27%。肺癌是男性和女性癌症死亡的首要原因。据估计,与2013年美国女性中有39,620人死于乳腺癌相比,将有72,220人死于肺癌[1]

在美国,非裔美国人的肺癌发病率与死亡率最高,超过其他任何种族或民族,主要原因是非裔美国男性中肺癌发病率与死亡率较高。在2007年,男性中黑种人肺癌发病率比白种人高33%(分别为101.2例与76.3例每100,000名男性),而女性的发病率无种族差异(分别为54.8例与54.7例每100,000名女性)。类似地,男性中黑种人死亡率比同年的白种人高28%(分别为87.5例与68.3例每100,000名男性),而女性中黑种人的死亡率比白种人低5%(分别为39.6例与41.6例每100,000人)[3]

手术治疗或放疗是早期肺癌的首选治疗[4]。 在2006年肺癌的整体5年相对存活率为16%。男性的肺癌生存率低于女性,黑人的肺癌生存率低于白人。例如,黑人男性的5年肺癌生存率比白人男性低18%(分别为11.3%与13.8%),黑人女性的5年肺癌生存率比白人女性低23%(分别为14.4%与18.6%)[3]

有假说认为女性比男性更易因吸烟而引起肺癌。但使用适当的方法比较男性和女性中吸烟与肺癌之间的相关性的多项研究结果并不支持该假说[5]

多种族队列研究的结果表明,吸烟程度相同时,非裔美国人的肺癌风险高于其他民族或种族[6]。薄荷醇香烟曾被认为可能是非裔美国人更易患吸烟所致肺癌的因素之一,但未观察到抽薄荷醇香烟的人肺癌风险高于抽非薄荷香烟的人[7][8]。 

吸烟是主要的危险因素

20世纪肺癌的流行主要原因是吸烟率升高,吸烟是肺癌的主要原因。在美国,不同地区的肺癌死亡率差异可达3倍,这或多或少与各州不同的吸烟率相关。例如,1996年到2000年经年龄调整后的肺癌死亡率肯塔基州最高(78/10万),至2001年其吸烟率为31%,而吸烟率最低(13%)的犹他州肺癌死亡率最低( 26/10万)[9]

致癌的生物学机制

了解致癌的生物学机制对开发有效的预防和治疗方法至为关键。在此方面有两个重要概念,即癌变的多阶段性和癌变的侵袭转移过程。肺上皮细胞癌经过长期、多阶段演变最终形成。上皮癌变过程从概念上可分为三个阶段:启动阶段、促进阶段和进展阶段。这一过程是通过对人类癌前病变(例如,化生与不典型增生)的临床组织学研究推理得到。“区域性致癌”指在反复暴露于致癌物的情况下(主要是烟草暴露)肺内可发生多处独立肿瘤性病变。继发于吸烟引起的呼吸消化道癌症患者也可能在致癌原暴露范围内有独立来源的多种癌前病变。多步骤和区域性致癌的概念为肺癌的预防研究提供了模型[10]

危险因素

增加肺癌风险的因素

肺癌(及其他许多癌症)最重要的危险因素是吸烟。[11][12][13]流行病学资料显示吸烟是肺癌产生的主要原因。这一因果关系自20世纪60年代起便得到广泛认可,当时英国和美国的报告引起了人们对吸烟这一癌症危险因素的广泛关注[12]。据估算,男性和女性中因吸烟引起的肺癌百分比分别为90%与78%。烟草制造工艺在逐渐演变,但尚无证据表明“低焦油”或“低尼古丁”烟草能够降低肺癌风险[8]。吸烟流行率高、吸烟者多吸烟频繁,因此香烟是肺癌负担的最重要促进因素,但病例对照和队列研究中发现雪茄和烟斗也独立地与肺癌风险增高相关[14][15]。 随着雪茄在美国的盛行,雪茄风险尤其值得关注[16]

肺癌的发生是多步骤致癌过程的终点。长期暴露于致癌原,例如吸烟,引起的遗传损害是这一多步骤过程其后的驱动力。有证据显示,吸烟与人类肺组织中DNA加和物的形成之间的关联是基于基因损伤。分子学数据已经证实烟草和肺癌发生之间存在很强的关联性[17][18]

二手烟也是引起肺癌的一个确定原因[19]。 二手烟的成分与吸入的主流烟气成分相同,尽管绝对浓度略低,不同成分的浓度在1%到10%之间。二手烟暴露者的烟草暴露生物标志物也上升,包括尿尼古丁、尿NNK代谢物和致癌原-蛋白加和物等[20][21][22]

肺癌家族史也是肺癌的一个危险因素。流行病学研究的荟萃分析结果表明有肺癌家族史的人患肺癌的风险约是无肺癌家族史个体的2倍[23][24]。家庭中有吸烟者,会导致家庭其他成员也暴露于吸二手烟中,因此排除共有的吸烟危险因素之后,家族史所代表的遗传易感性对肺癌有多大影响程度尚不明确。

HIV感染与肺癌风险升高有统计学上的相关性。例如,13项研究的荟萃分析结果显示HIV感染者的肺癌风险是非感染者的2.6倍(标准发病率比值=2.6;95%置信区间[CI] 2.1-3.1)[25]。 这一相关性的临床意义仍待研究,HIV感染可能增加肺癌易感性,但也可能仅反应了HIV感染者的吸烟率(研究估计该数值为59%到96%)高于普通人群(吸烟率约为20%)。

与肺癌风险关系尚不明确的因素

很多病例对照研究与前瞻性队列研究结果表明,膳食中蔬菜水果摄入量高的人群肺癌风险低于摄入量低的人群[41]。世界癌症研究基金会(WCRF)在对这些证据进行系统性回顾后,认为摄入非淀粉类蔬菜可降低肺癌风险的“提示意义有限”,摄入水果和含有类胡萝卜素的食物“很可能”降低肺癌风险。然而,后续的系统性回顾和荟萃分析均仅限于经过吸烟校正的前瞻性研究,结果发现类胡萝卜素证据尚存在争议[42]

虽然主要关注点是蔬菜水果和微量元素的摄入,但研究也包含了广泛的其他膳食因素和人体测量指标。人体测量研究结果表明,体型偏瘦人群的肺癌风险似乎高于体质指数较高的人群[43][44]。一项荟萃分析的结果提示只有在大量饮酒的人群中(每天超过一杯),酒精摄入才与肺癌风险升高相关。

饮食因素的相关研究结果耐人寻味,但由于吸烟者的饮食通常比非吸烟者更不健康,因此很难将饮食因素的影响从吸烟效应中单独区分出来。在考虑肺癌与饮食因素之间的相关性时,无法排除与吸烟相关的混杂因素在其中可能产生的作用。

对体育锻炼和肺癌风险的一项荟萃分析发现,体育锻炼量增加对肺癌有预防作用[45]。整体上看来体育锻炼的证据不一,但一些研究指出体育活动量大的人群肺癌风险低于经常久坐的人群[46][47][48],在经吸烟校正后依然有此结论。WCRF证据审核评估体育锻炼与肺癌之间的反向相关性为“提示意义有限的”证据[49]

多项体育锻炼研究得到了一致的反向相关性结果,但因为吸烟者与非吸烟者之间的体育锻炼行为存在差异,很难明确体育锻炼与肺癌风险之间是否存在直接的相关性。

​在吸烟较普遍的国家,约有10%-20%的肺癌发生于从不吸烟者[50]。 氡与二手烟暴露是从不吸烟者罹患肺癌的明确原因。也观察到砷、非氡来源的粒子射线和煤炭或其他固态燃料的燃烧所致室内空气污染均与从不吸烟者的肺癌风险升高相关[51]。但关于从不吸烟者中肺癌与体育活动、饮食、饮酒和人体测量指标之间相关性的数据有限,仅有的数据通常提示相关性与曾吸烟者无显著差异。[42][43][46][47][48][52]。然而,曾吸烟者的流行病学分析中无法严格控制吸烟引起的混杂因素,且从不吸烟者和吸烟者的肺癌发生机理可能不同,因此将曾吸烟者的结果外推至从不吸烟者时需慎重。

与肺癌风险降低相关的干预

​回避吸烟与戒烟

吸烟嗜好严重威胁公众健康。和非吸烟者相比,吸烟者发生肺癌(及很多其他恶性肿瘤)的风险呈剂量依赖性增加[53][54]

据估计,所有肺癌死亡中约有85%是吸烟所致。戒烟对吸烟者有显著获益。(更多信息参考PDQ总结吸烟:对健康的危害及如何戒烟。)回避吸烟是预防肺癌的最有效措施。戒烟的预防作用取决于既往吸烟时间、数量及戒烟时间。和持续吸烟者相比,戒烟10年后的肺癌死亡风险下降30%到50%[11][54][55][56]。​

人群水平上的烟草控制获益提供了明显的准实验证据,即减少人群水平的烟草暴露可降低人群中肺癌发病率。减少烟草消费,包括减少起始吸烟、增加戒烟率,使得自20世纪80年代中叶起,男性整体经年龄校正的肺癌死亡率降低,这也符合20世纪60年代开始男性吸烟率下降的趋势[57]。 肺癌的时间趋势上存在的性别差异反映了(1)女性吸烟习惯的起始晚于男性,(2)女性吸烟率下降趋势的产生晚于男性。

尼古丁依赖使得吸烟者的肺癌致癌原及遗传毒性物质的暴露呈剂量依赖性[55]。戒除尼古丁依赖通常极为困难。卫生保健研究与质量中心(前卫生保健政策研究所[AHCPR])开发了一系列临床戒烟指南,以帮助有依赖的患者戒除尼古丁,并指导医疗保健提供者的行为[56]。该指南主要提出下列6点:

有很多戒烟药物治疗,包括尼古丁替代治疗(例如口香糖、贴剂、喷雾剂、锭剂与吸入剂)及其他戒烟药物治疗(例如伐伦克林或安非他酮)与安慰剂相比能增加戒烟率,有统计学显著性。根据对110项随机试验结果的汇总分析,尼古丁替代治疗本身或联合治疗与安慰剂相比显著提高6个月戒烟率(RR,1.58;95%CI,1.50-1.66)[58]。 自AHCPR指南发表以来,关于此类戒烟治疗有效性的其他证据也已陆续发表[59][60][61]。治疗的选择应注意个体化,需考虑的因素包括既往经验、偏好和可能的药物副作用等。(关于戒烟药物治疗的更多信息请参考PDQ总结:吸烟:对健康的危害及如何戒烟)。

除努力实现个体水平的戒烟之外,在社区、省市、国家水平的许多烟草控制策略也已成功降低了吸烟率,这些方法包括:[62][63]

对50余项研究的回顾发现,无烟工作环境立法与二手烟的暴露下降相关,无论是测量暴露于二手烟的时间(降幅71%-100%)还是暴露于二手烟的人数比例(降幅22%-85%)均下降,特别是医务工作人员中二手烟暴露率显著下降[64]。公共场所无烟立法与尼古丁、烟尘、苯和颗粒物水平的持续显著减少相关。有25项研究报告了健康指标结局,即呼吸系统、感觉症状和住院率等。关于健康结局,一致的结果是心脏事件所致的住院率下降。证据表明工作场所的无烟政策也可能降低主动吸烟率,例如一项研究观察到制定工作场所无烟立法的某城镇中吸烟率降低32%,而未实行工作场所无烟立法的相邻城镇吸烟率仅下降2.8%。

预防肺癌致癌原的职业暴露

石棉、砷、镍、铬等肺致癌原的职业暴露是继吸烟和二手烟暴露之后产生肺癌负担重要原因。考虑所有肺致癌原的职业暴露,所有肺癌死亡中9%到15%归因于肺致癌原的职业暴露[8]。减少或消除公共场所已知肺致癌原的暴露后,肺癌风险将相应降低。因此,在美国和其他采取措施降低工作场所已知肺癌致癌原暴露的国家,职业暴露引起的肺癌负担比例正在降低。

与肺癌风险增加相关的干预

吸烟者补充β-胡萝卜素

1994年,美国国家癌症研究所(NCI)首次公布了α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防(ATBC)试验的结果[65]。 该试验纳入29,133例芬兰长期吸烟的男性,受试者年龄在50到69岁,该试验为α-生育酚(50mg/天)和β-胡萝卜素(20mg/天)的2 x 2析因设计。受试者被随机分到下列4组之一:单用β-胡萝卜素、单用α-生育酚、β-胡萝卜素联合α-生育酚或安慰剂组,随访5-8年。服用β-胡萝卜素的受试者(单独或与α-生育酚联合服用组)的肺癌发病率升高(RR=1.18;95%CI,1.03-1.36),总死亡率也升高(RR=1.08;95%CI,1.01-1.16)。该效应似乎与大量吸烟(每天大于等于1包)及酒精摄入(每天至少1杯)相关[66]。 补充α-生育酚对肺癌总体无影响(RR=0.99;95%CI,0.87-1.13)。

1996年美国发布了β-胡萝卜素与视黄醇试验(CARET)的结果[67]。 该多中心试验的受试者包括18,314例吸烟者、曾经吸烟者与石棉暴露工作人员,受试者被随机分配到β-胡萝卜素(剂量大于ATBC试验所用剂量,30mg/天)联合棕榈酸视黄酯(25,000 IU/天)组或安慰剂组。主要终点为肺癌发病率。数据监督委员会与NCI提前终止了该试验,原因是试验结果证实ATBC发现的β-胡萝卜素与安慰剂相比存在有害作用,增加肺癌发病率(RR=1.28;95%CI,1.04-1.57)与总死亡率(RR=1.17;95%CI,1.03-1.33)。在干预终止后的一项对CARET受试者的随访研究中,这些效应在一段时间内逐渐减弱。在干预后6年随访中,干预后肺癌发病率的RR为1.12(95%CI,0.97-1.31),总死亡率的RR为1.08(95%CI,0.99-1.71)。在干预后期,亚组分析中女性的两终点的RR值高于男性相应的RR值,若此结果可信,,那导致该差异的原因尚不明确[68]

ATBC[65][66]与CARET研究[67][69]共纳入超过47,000例受试者,两项试验的结果都证实药理剂量的β-胡萝卜素增加相对大量吸烟者的肺癌风险。该不良反应的机制尚不明确。ATBC研究发现中等量吸烟者(每天少于1包)的肺癌风险并未增加,在CARET研究中,曾经吸烟者的肺癌风险也未增加。来自其他研究例如医师健康研究(PHS)[70]的证据并未表明β-胡萝卜素的补充增加非吸烟者的肺癌风险。对这些试验中的参与者及队列的后续研究提示与高β-胡萝卜素血浆水平相关的有益的结果可能源自蔬菜水果摄入量的增加。这些结果提示了用随机对照试验来证实流行病学研究结论的重要性。

充分证据表明不降低风险的干预

化学预防

一些研究探索了是否有可能通过化学预防药物预防肺部癌症的发生。化学预防指使用特殊的天然或化学合成的药物逆转、抑制或在侵袭性恶性肿瘤发生之前预防癌变。目前,进行过对肺癌有效性试验的化学试剂包括微量营养元素,例如β-胡萝卜素与维生素E等。

在非肺癌高危人群中另进行了两项关于β-胡萝卜素的随机对照试验。PHS试验旨在研究β-胡萝卜素与阿司匹林对癌症和心血管疾病的作用。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照试验,始于1982年,共包括22,071例40-84岁男性医师。经过12年随访,未发现β-胡萝卜素与当前吸烟者(11%研究人群)或曾经吸烟者(39%研究人群)的肺癌或癌症总风险(RR=0.98)的相关性[70]

在妇女健康研究(WHS)中,约有40,000例女性医疗从业者被随机分配到隔天服用50mg β-胡萝卜素或安慰剂组。经过中位时间为2.1年的β-胡萝卜素治疗,及用药后2年的随访,并未发现补充β-胡萝卜素能够帮助抵御肺癌风险,β-胡萝卜素组(n=30)的肺癌人数大于安慰剂组(n=21)[71]。 来自严格的随机、安慰剂对照试验的强有力证据明确表明β-胡萝卜素的补充并不能降低非肺癌高危人群的肺癌风险。

心脏结局预防评估(HOPE)试验从1993年开始,后续的HOPE-持续结局(HOPE-TOO)研究到2003年。在这项随机、安慰剂对照试验中,患有血管疾病或糖尿病的55岁及55岁以上患者被随机分配到服用400IU维生素E组或安慰剂组。经过7年的中位随访,被随机分配到维生素E组的人群肺癌发病率(1.4%)显著低于安慰剂组人群(2.0%)(RR=0.72;95%CI,0.53-0.98)[72]。 然而,HOPE-TOO研究中维生素E的补充对肺癌的保护作用仍需考虑其他随机试验的证据来理解。ATBC研究结果显示,补充α-生育酚对肺癌整体效应无影响(RR=0.99;95%CI,0.87-1.13)。在WHS的40,000例女性医疗卫生工作者中,隔天补充600IU维生素E对女性肺癌无保护作用(RR=1.09;95%CI,0.83-1.44)[73]。 医学研究委员会/英国心脏病基金会心脏保护研究(HPS)是一项随机安慰剂对照试验,在英国的20,536例冠心病、其他动脉闭塞性疾病或糖尿病的成年患者中检测维生素E、维生素C与β-胡萝卜素等抗氧化性维生素的补充情况。该试验从1994年开始招募,截止到2001年的随访结果显示维生素组的肺癌发病率略高于安慰剂组(分别为1.6%与1.4%)[74]

综合ATBC、HPS与HOPE-TOO研究的维生素E结果,总体比值比为0.97(95%CI,0.87-1.08)[72], 再加入WHS结果,相关性接近于零。因此补充维生素E的联合证据仍一致提示对肺癌风险无影响。

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​背景

发病率与死亡率

肺癌对美国居民的健康有重大影响,据估计2013年男女新发病例总计为224,210例,死亡病例总计159,260例[1]。 在美国,每年因肺癌死亡人数超过之后四大癌症死亡总和。在上个世纪,肺癌发病率与死亡率显著升高,这种趋势首先表现在男性,随后女性也出现类似情况。在一定潜伏期后,可见肺癌发病率与死亡率的趋势与历史上吸烟流行的趋势密切相关。因历史上男性与女性的吸烟流行率不同,1990年之后男性的肺癌发病率一直在下降。男性肺癌发病率从1984年的102.1/10万下降到2009年每82.7/10万。但在女性未观察到类似持续下降情况[1][2]。 据估计,美国2013年新增肺癌病例占所有新增癌症病例的14%,死亡人数约占全部癌症死亡的27%。肺癌是男性和女性癌症死亡的首要原因。据估计,与2013年美国女性中有39,620人死于乳腺癌相比,将有72,220人死于肺癌[1]

在美国,非裔美国人的肺癌发病率与死亡率最高,超过其他任何种族或民族,主要原因是非裔美国男性中肺癌发病率与死亡率较高。在2007年,男性中黑种人肺癌发病率比白种人高33%(分别为101.2例与76.3例每100,000名男性),而女性的发病率无种族差异(分别为54.8例与54.7例每100,000名女性)。类似地,男性中黑种人死亡率比同年的白种人高28%(分别为87.5例与68.3例每100,000名男性),而女性中黑种人的死亡率比白种人低5%(分别为39.6例与41.6例每100,000人)[3]

手术治疗或放疗是早期肺癌的首选治疗[4]。 在2006年肺癌的整体5年相对存活率为16%。男性的肺癌生存率低于女性,黑人的肺癌生存率低于白人。例如,黑人男性的5年肺癌生存率比白人男性低18%(分别为11.3%与13.8%),黑人女性的5年肺癌生存率比白人女性低23%(分别为14.4%与18.6%)[3]

有假说认为女性比男性更易因吸烟而引起肺癌。但使用适当的方法比较男性和女性中吸烟与肺癌之间的相关性的多项研究结果并不支持该假说[5]

多种族队列研究的结果表明,吸烟程度相同时,非裔美国人的肺癌风险高于其他民族或种族[6]。薄荷醇香烟曾被认为可能是非裔美国人更易患吸烟所致肺癌的因素之一,但未观察到抽薄荷醇香烟的人肺癌风险高于抽非薄荷香烟的人[7][8]。 

吸烟是主要的危险因素

20世纪肺癌的流行主要原因是吸烟率升高,吸烟是肺癌的主要原因。在美国,不同地区的肺癌死亡率差异可达3倍,这或多或少与各州不同的吸烟率相关。例如,1996年到2000年经年龄调整后的肺癌死亡率肯塔基州最高(78/10万),至2001年其吸烟率为31%,而吸烟率最低(13%)的犹他州肺癌死亡率最低( 26/10万)[9]

致癌的生物学机制

了解致癌的生物学机制对开发有效的预防和治疗方法至为关键。在此方面有两个重要概念,即癌变的多阶段性和癌变的侵袭转移过程。肺上皮细胞癌经过长期、多阶段演变最终形成。上皮癌变过程从概念上可分为三个阶段:启动阶段、促进阶段和进展阶段。这一过程是通过对人类癌前病变(例如,化生与不典型增生)的临床组织学研究推理得到。“区域性致癌”指在反复暴露于致癌物的情况下(主要是烟草暴露)肺内可发生多处独立肿瘤性