背景

发病率与死亡率

危险因素

吸烟是肺癌(及其它很多癌症)的最重要的危险因素[2][3]。流行病学调查、临床前动物试验数据均明确证实吸烟是肺癌的主要原因。20世纪60年代,英国和美国国家报告使得吸烟——这一癌症危险因素受到了公众的关注,并且得到了广泛的认可[3]。据估算,男性和女性中吸烟引起的肺癌百分比分别为90%与78%。

环境或二手烟接触也是引起肺癌的因素[4]。 尽管绝对含量较少,但环境中的烟草烟雾与吸烟直接吸入的烟雾成分相同,根据成分,其含量约在1%-10%。烟草烟雾中的致癌物质包括多核芳烃(PAH),如典型致癌物苯并芘和来自尼古丁香烟特有的亚硝胺4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮(NNK)。啮齿动物如暴露于等同于人类终生吸烟的PAH与NNK总剂量可诱发肺癌[5]。主动或被动吸烟者中,与烟草暴露相关的生物标志物升高,包括尿尼古丁、香烟相关致癌原代谢物和致癌原-蛋白加合物[6][7][8][9][10]

很多其它暴露因素也与肺癌之间存在因果关系,但这些因素总的影响相比于吸烟而言仍极小[11]。其他致病因素主要与职业暴露相关,例如石棉、砷、铬、镍、氡[11]。氡作为一种天然气体,平常居住环境中有潜在暴露的可能,故该危险因素与大众密切相关[11]

筛查获益证据

包括低剂量螺旋CT(LDCT)与分子技术等在内的新技术,有效的推进了肺癌的筛查[12][13]。 LDCT比胸部X线片更敏感。早期肺癌行动计划(ELCAP)[13]研究显示:LDCT检出的I期肺癌患者数是胸片的6倍,多数肿瘤直径小于25px。美国国家肺癌筛查试验(NLST)的随机对照试验研究显示LDCT在降低肺癌死亡率中的能力,即:肺癌死亡率相对降低20%,全因死亡率相对降低6.7%,其结果均具统计学意义[14]

世界各地共报道8项LDCT的观察性研究[15]。这些研究规模相对较小,受检者人数在600-8,000例,研究开始时间在1992-2000年。多数研究的女性参与者比例较高,日本研究中纳入非吸烟者。研究结果显示肺结节或阳性率为5%-51%,肺癌检出率为0.4%-3%,腺癌检出率50%-95%,I期或IA期癌症检出率50%-91%,敏感性估值在40%-95%之间。

评估LDCT筛查肺癌时必须考虑到假阳性和过度诊断结果。假阳性结果比过度诊断更为常见,可能导致受检者焦虑和不必要的有创检查例如经皮细针穿刺活检或开胸探查术。ELCAP研究[13]使用的CT层厚为10mm,21%的非肺癌受检者中检出非钙化结节。233例非钙化结节患者中31例(13%)行活检,其中近90%(27/31例)诊断为恶性,检出率为2.7%。

一项以金属砷暴露定义为肺癌高危的研究中,58%患者愿意参与LDCT筛查。对1,119例平均年龄为57岁,有砷暴露史的受检者实施ELCAP筛查方案。共25例患者行活检,发现1例IA期、4例晚期肺癌患者。由于该筛查并未复现ELCAP的研究结果,因此作者认为对该人群肺癌筛查的成本效益不高[16]

一项在爱尔兰对较年轻的高危受检者中进行的研究中[17], 参照ELCAP标准,发现使用10 mm层厚CT的非钙化结节检出率与ELCAP相似。但该研究(N=449)中,癌症检出率明显低于ELCAP的结果(0.46%)。部分受检者行有创检查,结果为良性(4例结节>10mm行活检,其中3例细胞学为良性,另1例行开胸探查术证实为良性;3例纵隔肿物患者活检,其中2例为良性囊肿)。另有2项研究使用5mm CT,患者中非钙化结节的检出率较高[18][19]

Mayo诊所对1,520例受检者进行筛查的研究[18]发现,首次筛查后有51%的受检者检出非钙化结节,连续5年年度筛查总计74%患者检出结节[20]。其中在建议3-6个月非增强CT随访的结节中有95%的结节直径小于8mm。8例患者手术后结果提示为良性,其中5例患者的随访CT显示病变增大。LDCT筛查除能够检出非钙化结节之外,还能够检出如淋巴结肿大、腹主动脉瘤、肾与肾上腺肿物等异常。Mayo诊所的研究结果显示,在前三轮筛查中,1,520例患者中共发现696例类似的异常。

2008年一项胸部CT肺癌筛查研究的系统性评价发现,出现任何异常的受检者平均比例为65.2%(95%置信区间[CI],63.5%-66.9%)。发现有临床意义(即需要进一步诊断)异常的受检者比例为14.2%(95%CI,13.2%-15.2%)[21]。尚不明确检测出这些异常是否有净受益或净危害[18]

   NLST试验结束后,有证据表明LDCT筛查可降低吸烟量在30包-年以上的正在吸烟或曾经吸烟者的肺癌死亡风险。NLST共包括美国的33个中心,参与者入选条件为入组时年龄55-74岁,吸烟至少30包-年的吸烟及曾经吸烟者,后者戒烟时间距入组不超过15年。共53,454例患者入组,其中26,722例患者被随机分组接受LDCT筛查,26,732例患者被随机分组接受X线胸片筛查。尽管影像科医师会认为如果三次筛查中非钙化结节稳定,则不应称为筛查阳性,但本研究中仍将LDCT上最小直径超过4mm的非钙化结节及X线上的非钙化结节或肿物定义为阳性。LDCT组筛查阳性率高于胸片组(第1轮分别27.3%与9.2%;第2轮分别27.9%与6.2%;第3轮分别16.8%与5.0%)。总计LDCT组39.1%的患者和胸片组16.0%的患者至少有一次筛查阳性。筛查阳性患者中,LDCT组的假阳性率为96.4%,胸片组为94.5%。三轮筛查均有类似结果[14]

LDCT组中649例筛查阳性受检者诊断为癌症,44例筛查阴性受检者后被诊断为癌症,未参与筛查或筛查期结束后诊断癌症的受检者共367例。胸片组中279例筛查阳性受检者诊断为癌症,137例筛查阴性受检者后被诊断为癌症,未参与筛查或筛查期结束后诊断癌症的受检者共525例。LDCT组与胸片组总计分别有356例患者与443例患者死于肺癌,LDCT组肺癌死亡率相对降低20.0%(95%CI,6.8-26.7)。全死因死亡率降低6.7%(95%CI,1.2-13.6)。每行320次低剂量CT筛查,可预防1例肺癌死亡[14]

其它有关LDCT的随机对照试验目前正在很多国家进行[29]。 此外,一些研究正在分析NLST数据以了解有关肺癌筛查的其它重要内容,包括成本效益、生活质量及比起NLST中纳入的吸烟量小于30包-年的患者来说,在较年轻患者中进行筛查是否更有益等。

目前已开发出一份帮助患者与医生评估LDCT筛查肺癌的获益与危害的指南[30]

筛查无获益证据

关于肺癌筛查的研究可追溯到20世纪50年代。20世纪50、60年代共进行了5项胸部影像的研究,其中2项为对照研究[31][32][33][34][35][36][37][38]。 两项研究也分析了痰细胞学[31][32][33][34][35]。 尽管因研究设计所限而无法提供确切证据,但这些研究的结果提示筛查无总体获益。

在20世纪70年代早期,美国国家癌症研究所就资助了早期肺癌检出合作计划[39],该计划旨在评估胸片和痰细胞学在降低男性吸烟者的肺癌死亡率的能力。该计划共包括3项独立的随机对照试验,各招募约10,000例年龄≥45岁的男性参与者,这些参与者在过去一年内每天吸烟至少1包。一项研究在Mayo诊所进行[40][41][42],一项在约翰霍普金斯大学进行[43][44][45],一项在Sloan-Kettering纪念医院进行[45][46][47][48]。 Hopkins与Sloan-Kettering研究所用设计相同,即受检者随机分入试验组或对照组,试验组受检者每4个月查一次痰细胞学,每年行一次胸片检查,对照组仅每年行一次胸片检查。这两项研究均发现筛查并不降低肺癌死亡率[45]。 可理解为即使增加每年一次胸片检查,频繁的痰细胞学检查不增加获益。

Mayo诊所研究(即梅奥肺计划, MLP)的设计有所不同。所有受检者均行胸片与痰细胞学筛查,研究不纳入已知或怀疑肺癌的患者或身体状况较差的受检者。余下的研究对象被随机分为两组,干预组每4个月进行一次胸片与痰细胞学联合筛查,对照组则每年进行1次联合筛查,为期均为6年。结果未观察到肺癌死亡率降低。20世纪70年代的MLP研究结果表明胸片加痰细胞学的强化筛查方案并无获益。一项捷克斯洛伐尼亚研究对6,364例40-64岁男性受检者行患病率筛查(胸片加痰细胞学),这些受检者均有吸烟史,终生吸烟不少于150,000支[49][50]。除了18例确诊肺癌的患者之外,所有其余参与者均被随机分入两组:试验组每半年筛查一次持续3年,对照组仅在第3年接受筛查。研究者报道试验组与对照组的肺癌死亡例数分别19例与13例,研究者认为频繁筛查并无必要。

20世纪80年代末期,人们尚未充分了解胸部影像学筛查(传统X线检查)与肺癌死亡率之间的关系。尽管此前研究显示胸部影像学筛查并无获益,但因缺乏统计学效力,尚无定论。统计学效力较佳的一项多期临床试验前列腺、肺脏、直肠与卵巢(PLCO)癌症筛查试验[51]在1992年启动,共有154,901例55-74岁患者入组,包括女性(50%)和非吸烟者(45%)。一半受检者被随机分入筛选组,建议另一半受检者继续接受常规医疗。PLCO检测肺癌死亡率下降20%的效力为90%。

PLCO中肺癌筛查部分解答了每年一次单一体位(后前位)胸片较常规医疗相比是否能够降低肺癌死亡率的问题。研究开始时,被随机分入筛选组的所有受检者接受基线筛查后3次年度胸片筛查,但最终研究方案更改为非吸烟者接受3次年度筛查。经过13年随访后,试验组共1,213例肺癌死亡病例,常规医疗组1,230例肺癌死亡(死亡率相对风险,0.99;95%CI,0.87-1.22)。亚组分析显示性别或吸烟情况无差异化效应。

基于当前大量一致证据以及PLCO试验中未观察到获益,可认为胸片和(或)痰细胞学肺癌筛查不降低肺癌死亡率,与性别或吸烟情况无关。

参考文献

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