1

基本信息

​尽管自1975年起,儿科肿瘤的发生率缓慢上升,但令人欣慰的是,儿童与青少年肿瘤的发生总体较为罕见[1]。儿童与青少年癌症需要多科肿瘤专家医疗团队进行治疗,团队成员需要一定的儿童与青少年肿瘤治疗经验。这一多科团队需要基础医疗医生、小儿外科专科医生、放疗科医生、小儿肿瘤/血液科医生、康复科医生、小儿护理专家、社工等角色共同构成,以保证儿童能够接受最佳治疗、支持治疗以及康复治疗,尽可能延长生存时间,提高生活质量。(关于儿童与青少年癌症支持治疗的详细信息,参见PDQ 支持与姑息治疗​总结)

美国儿科学会起草了关于儿童癌症治疗中心的指南,并阐明了儿童癌症治疗中心在儿童肿瘤患者治疗中的角色[2]。这些中心提供多种临床试验,囊括了大多数儿童与青少年肿瘤类型,并且对大多数患者和家庭进行公开招募。面向儿童与青少年的临床研究大多设计为比较已有的标准治疗方案与潜在的更佳方案。大多数儿童癌症的治愈方法就是通过这样的临床研究发现的。目前正在进展的临床研究信息请参见 NCI网站​。

儿童与青少年肿瘤患者的生存时间已得到大幅提高。1975到2002年间,儿童癌症死亡率已下降50%[1]。由于癌症治疗的副作用可能持续几个月甚至多年,可影响患儿身体生长,故需这些仍生存的儿童与青少年肿瘤患者进行密切随访。(儿童与青少年癌症幸存患者后期作用的发生率、类型与监测请参见 儿童肿瘤治疗的后期效果​。)

肝母细胞瘤与肝细胞癌

流行病学

肝癌在儿童和青少年中罕见,主要根据组织学分为两类:肝母细胞瘤与肝细胞癌。

儿童肝癌的发病年龄随肝癌的病理类型不同。肝母细胞瘤常在3岁前发病,4岁以下儿童中约90%的恶性肝癌为肝母细胞瘤[8]

美国0-14岁儿童中,肝细胞癌的发生率为每百万人0.8例,而15-19岁青少年中则为每百万人1.5例[3]。一些亚洲国家中,儿童肝细胞癌发病率比北美高10倍。这一高发率与围产期感染乙型肝炎病毒相关,多数情况下可以通过对新生儿进行乙肝疫苗接种或乙肝免疫球蛋白注射预防[9]

肝母细胞瘤患儿的5年总生存率为70%[10][11][12],但肝细胞癌患儿的5年总生存率只有42%[3]。肝细胞癌的5年生存率与肝癌分期相关,20世纪90年代的一项组间化疗对比临床研究中,8名I期患儿中有7名存活,而III期与IV期患儿生存率不足10%[3][13]

危险因素

与肝细胞癌与肝母细胞瘤相关的危险因素如见表1。

表1. 与肝母细胞瘤与和肝细胞癌相关的危险因素
表1. 与肝母细胞瘤与和肝细胞癌相关的危险因素
相关疾病 肝母细胞瘤 肝细胞癌
先天性肝内胆管发育不良综合征(Alagille综合征)[14] X
Beckwith-Wiiedemann综合征[15][16] X
家族性腺瘤性息肉病[17][18]19] X
I-IV型糖原储积症[20] X X
乙肝与丙肝[21][22][23] X
低出生体重儿[5][6][7] X
进行性家族性肝内胆汁淤积症[24][25] X
18三体综合征或其他三体综合征[26] X
酪氨酸血症[27] X

患有Beckwith-Wiiedemann综合征的婴儿或儿童患肝母细胞瘤的风险提高了1,000至10,000倍[15][16]。肝母细胞瘤风险增高也见于偏侧肥大,现称为偏侧发育过度儿童,即身体的左右部分发育不对称,一部分生长快于正常状态[28][29]

Beckwith-Wiiedemann综合征可由基因突变引起,或具有家族遗传性,而更常见的则为表观遗传变异引起,或为散发。这些机制均与Wilm瘤和肝母细胞瘤等胚胎肿瘤的发病率升高有关[16]。基因剂量与后续高表达的胰岛素样生长因子2(IGF-2)被认为与Beckwith-Wiiedemann综合征中巨大儿和胚胎肿瘤的发生相关[16][30]。散发病例中,与Beckwith-Wiiedemann综合征相关的胚胎肿瘤亦常有Beckwith-Wiiedemann综合征位点与IGF-2基因位点的体细胞突变[31][32]。偏侧发育过度患儿的肿瘤基因学目前尚不明确。

所有Beckwith-Wiiedemann综合征或单纯偏侧发育过度患儿应当进行定期超声检查,以早期发现腹腔恶性肿瘤[29]。甲胎蛋白(AFP)筛查也可帮助这些患儿早期发现肝母细胞瘤的存在[33]。其他躯体过度生长综合征如Simpson-Golabi-Behmel综合征,也可能与肝母细胞瘤相关[34]

家族性腺瘤性息肉病(FAP)与肝母细胞瘤之间存在关联。携带APC基因的家族中儿童患肝母细胞瘤的风险升高800倍。但FAP家族成员仅有不足1%人患有肝母细胞瘤,是否应对其成员进行AFP和超声筛查目前仍有争议[17][18][19][35]

一项对50例散发性肝母细胞瘤患儿进行的研究中,5例患儿(10%)查出 APC突变[35]。目前的证据不能排除对肝母细胞瘤的易感性可能仅限于某些 APC突变类型。另一项对肝母细胞瘤患儿进行的研究显示,大多数突变位于基因的5’区,但也有一些患儿的突变位于3’区[36]。因此,对有 APC突变的患儿进行肝癌筛查有一定道理,对结肠癌的筛查也应一同进行。这项初步研究提供了一定的证据支持对肝母细胞瘤患儿行APC筛查的合理性。

当无APC生殖系突变时,儿童肝母细胞瘤也不会有APC基因体突变。但常有β-catenin基因突变,这种基因的功能与APC紧密相关[37]

成人的肝细胞癌与乙肝和丙肝病毒感染密切相关[21][22][23]。而儿童的肝细胞癌则和围产期感染乙肝病毒相关。亚洲地区的肝细胞癌发病率已在降低,这主要得益于乙肝疫苗的广泛接种[9]。与成年人相比,围产期感染乙肝病毒的儿童中,有一部分感染后很快发生肝细胞癌。儿童肝细胞癌有Met/肝细胞生长因子受体基因的突变,这一机制可能导致了潜伏期的缩短。丙肝病毒感染和肝硬化、肝细胞癌相关,发展至肝细胞癌需数十年时间,在儿童中罕见[38]

一些特殊的非病毒性肝损伤也与儿童肝细胞癌相关,包括酪氨酸血症和胆汁性肝硬化。不论是否接受2-(2硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮治疗,酪氨酸血症患儿均应定期进行肝母细胞瘤筛查[27]。有胆盐出胞转运泵ABCB11基因突变的幼儿也可能发生肝细胞癌[24]。尽管如此,儿童中的肝硬化则不像成年人一样容易发展为肝细胞癌,只有20%-35%的肝细胞癌患儿有肝硬化。

诊断

需要对肿瘤进行活检以确诊肝癌,以下情况除外:

可以靠影像学诊断的婴儿肝脏血管瘤或血管内皮细胞瘤。

婴儿肝绒毛膜癌,可以靠影像学和β-人绒毛膜促性腺激素β(β-hCG)血清水平显著升高诊断[39]

在肝脏肿瘤的诊断和治疗中,AFP和β-hCG是非常有用的指标。尽管多数儿童肝癌患者的AFP水平升高,但AFP并不能用于确诊肝脏恶性肿瘤[40]。因为在良性、恶性实体瘤中均可见AFP升高,并且新生儿的AFP水平较高,出生后其水平才稳定回落。AFP的半衰期为5-7天,1周岁时时小儿AFP水平应当低于10ng/mL[41]

预后

肝母细胞瘤和肝细胞癌的治愈均需行肿瘤全切。如果肝母细胞瘤可被完全切除,大部分患儿可存活,但只有不到三分之一的患儿在诊断时病变可完全切除。因此对于肝母细胞瘤患儿来说,由一位肝母细胞瘤切除术经验丰富的小儿外科医生评估,并有机会加入肝移植项目,对其预后至关重要。

化疗常可以缩小肝母细胞瘤的体积和范围,以使其可完全切除[10][12][42][43]。原位肝移植作为另一种治疗选择,可用于术前化疗后肿瘤仍无法满足切除标准的患儿[43][44][45]。但镜下见切缘残留肿瘤并不一定表示预后不良[46][47]。对于I期患者、单纯胚胎组织学患者而言,通过切除前、切除后增加化疗疗程,或对于所有其他患者在切除后增加化疗疗程有助于改善预后[10][11][47]

肝母细胞瘤常呈单发病灶,多可被切除。而肝细胞癌则多为弥漫性或多中心病灶,只有不到30%的情况适合切除。原位肝移植已经成功用于治疗一些肝细胞癌患儿[45]

90%的肝母细胞瘤患者和三分之二的肝细胞癌患者血清标志物AFP升高,其水平和疾病活动度平行。诊断时的AFP水平和治疗过程中AFP的下降程度应当和年龄校正后的正常水平进行对比。若治疗过程中未见AFP显著下降,可能提示患儿对于此治疗的反应较差[48]。少数肝母细胞瘤患儿在确诊时AFP水平并不高,这似乎与预后极差相关,也与小细胞未分化型肝母细胞瘤相关。一些类型的肝母细胞瘤因存在INI1基因突变,使得其不表达INI1,可被认为是肝脏的横纹肌瘤;应当用免疫组化的方法检测所有未分化性小细胞型肝母细胞瘤中INI1的表达[46][49][50][51][52][53]

肝母细胞瘤或者肝细胞癌患儿也可能有β-hCG水平升高,可造成男童的同性性早熟[54][55]。极高水平的β-hCG可提示婴儿肝绒毛膜癌。

肝脏未分化胚胎性肉瘤

肝脏未分化胚胎性肉瘤(UESL)位列儿童与青少年常见肝脏恶性肿瘤的第三位,占肝肿瘤的9%-13%。肝脏未分化胚胎性肉瘤临床表现为腹部肿块,高发年龄为5-10岁,患儿常有疼痛、乏力等不适,常见病灶弥漫性浸润全肝,肺转移多见。肝脏未分化胚胎性肉瘤在影像学上表现为实性或囊性,常有中心坏死。其特征包括细胞内透明颗粒,并在间质背景下可见明显的细胞间变[56]。许多UESL含有多重间质细胞成熟成分,例如平滑肌与脂肪。对未分化肉瘤和未分化性小细胞型肝母细胞瘤应行免疫组化检查,筛查是否缺失INI1表达,以排除肝脏横纹肌瘤。

UESL和胆道横纹肌肉瘤拥有一些共同的临床与病理特点(如表2所示),但治疗方法各异,因此这两种疾病的鉴别诊断十分重要[57]。(更多信息请参见PDQ总结: 儿童横纹肌肉瘤的治疗​。)

表2. 肝脏未分化胚胎性肉瘤与胆道横纹肌肉瘤的鉴别诊断
表2. 肝脏未分化胚胎性肉瘤与胆道横纹肌肉瘤的鉴别诊断
肝脏未分化胚胎性肉瘤 胆道横纹肌肉瘤
​引用Nicol et al[57].
诊断年龄 中位数:10.5岁 中位数:3.4岁
肿瘤部位 常见于肝右叶 常见于肝门
胆道梗阻 不常见 多见,黄疸为常见症状
治疗 手术与化疗 手术(通常仅活检)、放疗、化疗

有人提出UESL来源于肝间叶错构瘤,一种在2周岁前出现的较大良性多囊性肝脏包块[57]。现有的大量临床和组织学证据认为,UESL可能起源于已有的肝间叶错构瘤。一篇文章报道了11例USEL,其中5例与肝间叶错构瘤相关,病理可见移行区[58]。许多肝间叶错构瘤有特征性染色体易位、19q13.4断裂,一些UESL亦可见相同易位[59][60]。另一些起源于肝间叶错构瘤的USEL则有不累及19q13.4的复杂核型。

婴儿肝绒毛膜癌

肝绒毛膜癌是一种起源于胎盘的罕见肿瘤,常见于几个月大的婴儿,表现为肝脏肿块。其出血常导致婴儿生命体征不稳定。临床诊断可以不依赖活检,而根据肝脏影像学加极高的血清β-hCG和正常的年龄校正AFP水平进行诊断[39]

上皮样血管内皮细胞瘤

上皮样血管内皮细胞瘤是一种罕见的肝脏和其他器官血管瘤。(更多信息参见PDQ总结 儿童软组织肉瘤的治疗血管瘤部分。)

参考文献

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.[PUBMED Abstract]

2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.[PUBMED Abstract]

3. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations). Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2012, Section 29. Also available online. Last accessed January 29, 2014.

4. Bulterys M, Goodman MT, Smith MA, et al.: Hepatic tumors. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 91-98. Also available online. Last accessed March 28, 2013.

5. Ikeda H, Hachitanda Y, Tanimura M, et al.: Development of unfavorable hepatoblastoma in children of very low birth weight: results of a surgical and pathologic review. Cancer 82 (9): 1789-96, 1998.[PUBMED Abstract]

6. Tanimura M, Matsui I, Abe J, et al.: Increased risk of hepatoblastoma among immature children with a lower birth weight. Cancer Res 58 (14): 3032-5, 1998.[PUBMED Abstract]

7. McLaughlin CC, Baptiste MS, Schymura MJ, et al.: Maternal and infant birth characteristics and hepatoblastoma. Am J Epidemiol 163 (9): 818-28, 2006.[PUBMED Abstract]

8. Darbari A, Sabin KM, Shapiro CN, et al.: Epidemiology of primary hepatic malignancies in U.S. children. Hepatology 38 (3): 560-6, 2003.[PUBMED Abstract]

9. Chang MH, Chen TH, Hsu HM, et al.: Prevention of hepatocellular carcinoma by universal vaccination against hepatitis B virus: the effect and problems. Clin Cancer Res 11 (21): 7953-7, 2005.[PUBMED Abstract]

10. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991.[PUBMED Abstract]

11. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993.[PUBMED Abstract]

12. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000.[PUBMED Abstract]

13. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002.[PUBMED Abstract]

14. Keeffe EB, Pinson CW, Ragsdale J, et al.: Hepatocellular carcinoma in arteriohepatic dysplasia. Am J Gastroenterol 88 (9): 1446-9, 1993.[PUBMED Abstract]

15. DeBaun MR, Tucker MA: Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 132 (3 Pt 1): 398-400, 1998.[PUBMED Abstract]

16. Weksberg R, Shuman C, Smith AC: Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 137C (1): 12-23, 2005. 儿童肝癌的治疗–专业版 (PDQ®)

1

基本信息

​尽管自1975年起,儿科肿瘤的发生率缓慢上升,但令人欣慰的是,儿童与青少年肿瘤的发生总体较为罕见[1]。儿童与青少年癌症需要多科肿瘤专家医疗团队进行治疗,团队成员需要一定的儿童与青少年肿瘤治疗经验。这一多科团队需要基础医疗医生、小儿外科专科医生、放疗科医生、小儿肿瘤/血液科医生、康复科医生、小儿护理专家、社工等角色共同构成,以保证儿童能够接受最佳治疗、支持治疗以及康复治疗,尽可能延长生存时间,提高生活质量。(关于儿童与青少年癌症支持治疗的详细信息,参见PDQ 支持与姑息治疗​总结)

美国儿科学会起草了关于儿童癌症治疗中心的指南,并阐明了儿童癌症治疗中心在儿童肿瘤患者治疗中的角色[2]。这些中心提供多种临床试验,囊括了大多数儿童与青少年肿瘤类型,并且对大多数患者和家庭进行公开招募。面向儿童与青少年的临床研究大多设计为比较已有的标准治疗方案与潜在的更佳方案。大多数儿童癌症的治愈方法就是通过这样的临床研究发现的。目前正在进展的临床研究信息请参见 NCI网站​。

儿童与青少年肿瘤患者的生存时间已得到大幅提高。1975到2002年间,儿童癌症死亡率已下降50%[1]。由于癌症治疗的副作用可能持续几个月甚至多年,可影响患儿身体生长,故需这些仍生存的儿童与青少年肿瘤患者进行密切随访。(儿童与青少年癌症幸存患者后期作用的发生率、类型与监测请参见 儿童肿瘤治疗的后期效果​。)

肝母细胞瘤与肝细胞癌

流行病学

肝癌在儿童和青少年中罕见,主要根据组织学分为两类:肝母细胞瘤与肝细胞癌。

儿童肝癌的发病年龄随肝癌的病理类型不同。肝母细胞瘤常在3岁前发病,4岁以下儿童中约90%的恶性肝癌为肝母细胞瘤[8]

美国0-14岁儿童中,肝细胞癌的发生率为每百万人0.8例,而15-19岁青少年中则为每百万人1.5例[3]。一些亚洲国家中,儿童肝细胞癌发病率比北美高10倍。这一高发率与围产期感染乙型肝炎病毒相关,多数情况下可以通过对新生儿进行乙肝疫苗接种或乙肝免疫球蛋白注射预防[9]

肝母细胞瘤患儿的5年总生存率为70%[10][11][12],但肝细胞癌患儿的5年总生存率只有42%[3]。肝细胞癌的5年生存率与肝癌分期相关,20世纪90年代的一项组间化疗对比临床研究中,8名I期患儿中有7名存活,而III期与IV期患儿生存率不足10%[3][13]

危险因素

与肝细胞癌与肝母细胞瘤相关的危险因素如见表1。

表1. 与肝母细胞瘤与和肝细胞癌相关的危险因素
表1. 与肝母细胞瘤与和肝细胞癌相关的危险因素
相关疾病 肝母细胞瘤 肝细胞癌
先天性肝内胆管发育不良综合征(Alagille综合征)[14] X
Beckwith-Wiiedemann综合征[15][16] X
家族性腺瘤性息肉病[17][18]19] X
I-IV型糖原储积症[20] X X
乙肝与丙肝[21][22][23] X
低出生体重儿[5][6][7] X
进行性家族性肝内胆汁淤积症[24][25] X
18三体综合征或其他三体综合征[26] X