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治疗选择概述

为改善现有的最佳疗法,新治疗方案的诞生帮助提高了肿瘤患儿的生存率。儿科的临床试验常将现有的标准治疗与潜在的更好治疗进行对比,而评估这种新治疗的方法包括随机研究设置对照组,或者将新治疗的结果和以往的标准治疗结果相比较。

由于儿科肿瘤相对较为罕见,肝癌的患儿均应考虑参与临床试验。为选择与实施最佳的治疗方案,儿科肿瘤的治疗计划应当由多科经验丰富的肿瘤专家共同制定[1]

历史上,完全切除原发肿瘤是被认为是治愈儿童恶性肝癌的方法[2][3][4][5][6]。[ 证据等级:3iiA​]对原发肿瘤行完全切除一直是外科手术的目标,但目前手术治疗通常还联合其他治疗手段(如:化疗)以期达到这一目标。

手术方式

治疗儿童原发肝癌的手术方式包括以下三种:

早期手术(单独使用或联合术后化疗)。

延期手术(术前化疗)。

原位肝移植。

手术时机非常关键。因此,在决定最优时机和切除范围时应及早让有丰富的儿童肝切除和肝移植术经验的儿科医师参与。对于患有原发肝癌的儿童与青少年,小儿外科医师必须有充分心理准备,在病理科医生完成对术中冰冻切片的评估后,小儿外科医师可能需行极其复杂的肝切除术。完全手术切除对所有肝脏肿瘤都非常重要,对缺乏针对性化疗的肝细胞癌的尤有意义。

如果有经验的外科医师团队可完全切除肿瘤,则术后化疗的需要减少。如果评估认为肿瘤无法完全切除,则需行术前化疗,并且多次与外科医师商议以确定手术时间,因为过长的术前化疗会导致不必要的手术延迟,在一些罕见情况下甚至导致肿瘤的进展。

对于PRETEXT 3期或4期、有重要肝血管浸润、甲胎蛋白(AFP)水平较低的患儿,及早由经验丰富的小儿肝外科医师进行治疗非常重要[7]。虽然血管浸润曾被认为是手术切除的禁忌证,但经验丰富的肝外科医师仍可行积极手术,以避免移植[7][8][9]。[证据等级:3iiA]成功的完全切除对患儿及其重要,相较于以移植为首要外科治疗方案的患儿,在切除术无效后进行补救性移植的患儿预后较差[10]

对手术方式的选择主要基于以下因素:

PRETEXT分期。

原发肿瘤的大小。

是否存在多灶性肝病。

血管受累。

AFP水平。

术前化疗是否可将无法切除的肿瘤缩小成为可切除的肿瘤。

肝病是否已达到原位肝移植的外科和组织病理学标准。

在北美临床试验中,儿童肿瘤协作组(COG)建议,在可以行完全手术切除的情况下应当首先考虑行手术切除治疗(更多信息请参见本总结 儿童肝癌的术后分期​)。COG正在评估诊断时与化疗后的PRETEXT分期对优化手术方案及其时间的意义( COG-AHEP0731​)。

原位肝移植

对于无法切除的肝癌患儿,近年来报道的肝移植的成功率很高[11][12][13][14]。[ 证据等级:3iiA​]一项全球范围的回顾性研究发现,肝母细胞瘤患儿的移植后生存率达70%-80%[10][15][16]。静脉侵犯、淋巴结阳性和邻近组织扩散对预后无显著不良影响。研究认为移植术后的辅助化疗有助于降低肿瘤复发风险[17]

部分诊断时有肺转移灶的患者在移植前化疗后完全缓解,对于这些患者继续行原位肝移植的预后,不同研究有不同结果。一些研究报道了此类患者预后较佳[10],也有一些研究显示术后肝母细胞瘤复发率较高[16][18]。但鉴于所有这些研究的患者样本量均较小,仍需进一步展开研究以证实这一群患者的预后。

美国器官资源共享中心(UNOS)标准移植与研究文件记录了全美从1987年10月到2004年7月所有18岁以下等待肝移植的儿童,其中有135名儿童患有肝母细胞瘤,41名儿童患有肝细胞癌,肝母细胞瘤组和肝细胞癌组患儿接受肝移植后的5年生存率分别是69%和63%,其10年生存率和5年生存率类似[19][20]。另一项三中心研究显示,肝细胞癌患儿的5年总无病生存率约为60%[21]。在UNOS选择死亡死亡供体肝脏时是否应使用米兰标准仍有争议[22]。儿童通常多接受活体肝移植,预后类似[18][23]。肝细胞癌复发的主要危险因素包括:血管侵犯、远处转移、淋巴结受累、肿瘤大小和男性。考虑到肝细胞癌的预后较差,应当在酪氨酸血症、家族性肝内胆汁淤积等疾病发现后及早考虑肝移植,防止发展为肝衰竭和肝癌。

应当注意,肝移植的米兰标准用于肝硬化和肝细胞癌的成人患者,不应用于肝细胞癌儿童或青少年患者,尤其是无肝硬化的患儿。

手术切除的特殊考虑因素

若术中发现肿瘤破裂造成大出血,经导管动脉栓塞止血或部分切除可稳定患者,则在手术和术后化疗的帮助下患者可能仍预后良好[24]

对于没有完全切除、留有显微镜下残留病灶,且接受术后化疗的肝母细胞瘤患者,可能并不一定需要对阳性切缘行二次切除和(或)放疗[16][25]。一项1990至1994年在欧洲进行的研究中,11例肝切除术后的患者切缘阳性,仅2人死亡,这2例患者均无局部复发。这11例患者均未接受二次手术,只有1例患者接受术后放疗。所有患者均在术前接受了4程顺铂联合阿霉素化疗和2程术后化疗。另一项欧洲高危肝母细胞瘤研究中,11例患者初次手术后有显微镜下残留病灶,这些患者接受了2-4程术后化疗,未进行二次手术,这11例患者中有9例存活[16]

对于远处病灶的外科切除可提高肝母细胞瘤患儿的治愈率。当肺转移灶较少时,建议进行肺转移灶切除数[26][27]。转移灶切除术通常和原发肿瘤同时进行。可行的情况下,建议切除局灶性侵犯灶,如膈肌或孤立性脑转移灶[28]

化疗

近年来,几乎所有的肝母细胞瘤患儿均接受化疗。一些治疗中心甚至对可切除肝母细胞瘤患儿行术前化疗,以期减少术中并发症的发生[25][29][30]

术前化疗

一项国际性研究对所有肝母细胞瘤患儿(不论存在转移灶与否)均行切除术前的新辅助化疗(阿霉素联合顺铂)。患儿对新辅助化疗的耐受性较好。化疗后,除接受肝移植的患儿之外(少于患者总数的5%),87%的患儿可实现完全切除。该方法使得参与研究的患儿诊断后5年总生存率(OS)达到75%[29]。一项国际性随访研究结果与之一致[30]。国际儿童肝肿瘤协作组(SIOPEL)比较了单独应用顺铂和顺铂联合阿霉素化疗对标准风险肝母细胞瘤患儿的疗效。标准风险被定义为:病灶局限于肝脏,且累及不超过3个肝区。两组的切除率相似,顺铂组为95%,顺铂联合阿霉素组为93%,其OS亦类似(分别为95%和93%)[31]。[ 证据等级:1iiA​]另一项SIOPEL研究中,高危肝母细胞瘤患儿接受了高剂量的顺铂与卡铂/阿霉素交替治疗,74例PRETEXT 4期患儿中,22例有转移灶,31例肿瘤可切除,26例行肝移植术。此组患者的3年OS为69%±11%,而所有有转移灶患者的3年OS为62%±12%[16]

术后化疗

一项美国组间治疗方案建议鼓励诊断无不合理风险的可切除肝母细胞瘤患儿立刻接受手术切除。这一方案( COG-P9645​)对I期的单纯胎儿性肿瘤患儿不建议行术前或术后化疗,除非患者肿瘤进展。而对于PRETEXT 2、3和4期肝母细胞瘤患儿,需进一步研究以评估术前化疗和术后化疗的优点。

化疗与肿瘤转移

化疗极少根除肺转移灶或肝内多结节性肿瘤灶。含铂类、阿霉素的强化多药化疗可以使约50%的患者实现完全切除,其后续的3年无事件生存率为56%[16]。化疗对肝母细胞瘤的效果远优于肝细胞癌[4][5][29][30][32][33][34]

放疗的有限作用

由于肝脏无法耐受高剂量放射,因此放疗在肝肿瘤中的应用有限[33][35]

单独放疗或放疗联合化疗无法治愈不可切除的肿瘤。放疗可能对无法完全切除的肝母细胞瘤有一定 效果[33][35],但一项招募了154例肝母细胞瘤患儿的研究结果与此结论并不一致[25]。此研究显示,肝母细胞瘤切除术后有显微镜下残留病灶时,可能无须对阳性切缘进行二次手术和(或)放疗[25]

对于分期为IV期、肝外病变得到控制但标准化疗后原发肿瘤无法切除的患者,可在再次尝试外科切除术前使用放射治疗作为过渡。

其他治疗方法

其他治疗方法如经动脉化疗栓塞术被用于无法接受手术的III期肝母细胞瘤患儿[36][37]

冷冻疗法、肿瘤内注射乙醇和射频消融术可能成功治疗成年肝硬化患者的小型(<5cm)肿瘤灶[38][39][40][41]。一些局部治疗,如冷冻疗法、射频消融术和经动脉化疗栓塞术均可抑制肝细胞癌的进展,在成人中作为过渡治疗,以帮助延缓肿瘤生长,等待死亡供体肝移植[42][43]。经动脉化疗栓塞术对一些儿童患者可减小肿瘤大小,使之可切除[37]。(更多信息请参见PDQ总结 成人原发性肝癌的治疗​。)

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