I期与II期肝母细胞瘤的治疗选择

单纯胎儿型肝母细胞瘤:对单纯胎儿型肿瘤行完全外科手术切除,术后予以密切观察或单独使用阿霉素[1]。儿童肿瘤协作组(COG)研究COG-P9645​显示,I期单纯胎儿型肝母细胞瘤若在每10个高倍镜视野下有少于等于两个分裂细胞,则无须使用化疗。这些单纯胎儿型或其他良性组织学分类的肝母细胞瘤在实行完全外科切除后需要密切观察,可能无须联合其他治疗[1]。但当此类单纯胎儿型肿瘤中出现未分化小细胞型病灶时,必须进行积极化疗[2]

非单纯胎儿型肝母细胞瘤:对肿瘤进行完全切除后,行4程联合化疗,方案包括顺铂、长春新碱联合氟尿嘧啶、顺铂联合阿霉素或单独使用顺铂[3][4][5][6]。研究显示联合化疗可使肝母细胞瘤患儿有显著获益。术后分期为I期或II期患儿行含顺铂化疗后,生存率超过90%[3][4][5][7]。一项随机临床试验认为,顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗和顺铂/阿霉素联合化疗治疗肝母细胞瘤的有效性相似。尽管研究发现使用顺铂/阿霉素联合化疗的患儿预后更好,但其差异不具统计学显著性,且顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗的毒性显著低于顺铂/阿霉素联合化疗[6]

III期肝母细胞瘤的治疗选择

化疗,化疗后对手术可切除性进行重新评估,再进行完全手术切除。肝母细胞瘤在初诊时无法切除的儿童与青少年中,约有75%的患儿在使用含顺铂术前化疗后肿瘤可切除,最终有60%-65%的患儿可达到无病生存[8]。一项北美的随机临床试验发现顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗和顺铂/阿霉素联合化疗对肝母细胞瘤的有效性相似。尽管研究发现使用顺铂/阿霉素联合化疗患儿的预后更好,但其差异不具统计学差异,且顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗的毒性较另一种化疗方案低[6]。异环磷酰胺、顺铂和阿霉素联合化疗被成功用于治疗晚期肝母细胞瘤[9]。交替使用顺铂和卡铂的加强含铂类化疗降低无事件生存(EFS)率[10]

化疗后应重新评估肿瘤的可切除性。如果原发肿瘤仍然无法切除,可选择原位肝移植。对于仍不可切除的肿瘤患者,应考虑行肝移植[5][11][12][13][14][15]。若存在提示不可切除的疾病特征,应及早联系儿童肝移植机构进行协调[16]

手术无法切除的肿瘤亦可以选择使用经肝脏动脉化疗栓塞术[17][18]

IV期肝母细胞瘤的治疗选择

诊断时已有转移的肝母细胞瘤患者预后较差,但长时间生存和治愈仍有可能[3][6][7]。3到5年的生存率在20%-60%[19][20][21]

化疗后应当重新评估肿瘤的可切除率。如果可以切除,应当对原发肿瘤和肝外病灶进行手术切除。原发肿瘤完全切除后应继续进行化疗。标准化疗方案为4程顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶[6]或顺铂/阿霉素联合化疗[5][19],化疗后尝试进行完全肿瘤切除。若肿瘤可完全切除,术后应继续使用2程同方案化疗。一项研究使用了耐受性较佳的阿霉素/顺铂联合化疗,约有50%发病时已有转移的患者在诊断后生存时间超过5年。这些生存者中一半患者肿瘤进展,但是可通过外科或其他干预方法成功治疗[5]。另一项研究中,含铂类与阿霉素的多药联合化疗使约50%患儿完全缓解,其后续的3年EFS达到了56%[20]。另几项研究比较了不同化疗方案的效果。一项随机临床试验比较了顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗和顺铂/阿霉素联合化疗对肝母细胞瘤的作用。尽管研究发现使用顺铂/阿霉素联合化疗患儿的预后更好,但其差异不具统计学显著性,且顺铂/长春新碱/氟尿嘧啶联合化疗的毒性低于顺铂/阿霉素联合化疗方案[6]。但国际研究中顺铂/阿霉素联合方案的毒性似乎低于北美研究使用的同种治疗[5]。使用卡铂强化顺铂/阿霉素方案或可降低其有效性[4]。 交替使用顺铂和卡铂的强化含铂类药物化疗可降低EFS[10]。 另一项研究发现异环磷酰胺、顺铂和阿霉素联合化疗对晚期肝母细胞瘤患者有效[9]。如可能,IV期肝母细胞瘤患者在对原发肿瘤切除术后如有残留的肺转移灶,也应行手术切除[19]。一项美国组间试验进行了病例回顾,研究发现切除原发肿瘤时可以同事切除转移灶[21]。[证据等级:3iiA​]

化疗后应重新评估肿瘤的可切除性。若肝外病变已完全缓解,但原发肿瘤仍无法切除,可进行原位肝移植。对于诊断时已出现肺转移的患者,若移植前化疗可使肺部病灶完全缓解,再进行原位肝移植的预后仍有争议。一些研究认为此类患者的预后较佳[9],另一些研究则发现肝母细胞瘤复发率较高[11][12][15][17]。因这些研究的样本量均较小,故这类患者的预后仍需进一步进行研究。

化疗后应当重新评估肿瘤的可切除率。如果肝外病变在新辅助化疗后仍无法切除,其它可选的治疗包括:非标准化疗。经肝动脉化疗栓塞术。放疗。肝外病变无法切除或未进入肝移植等待列表的患者应当考虑其他治疗,例如伊立替康[22][23][24]、大剂量顺铂/阿霉素、连续输注阿霉素、放疗[3][25]或者经肝动脉化学栓塞术[18][26]

对肝外病变已得到控制,但标准化疗后原发肿瘤仍无法切除的患者,放疗后可进行化疗和后续的手术探查。

处于临床评估阶段的治疗选择

以下是美国和/或各机构目前正在开展的部分临床研究,关于正在进行的临床试验信息请访问 NCI网站

I期与II期肿瘤

COG-AHEP0731(联合化疗治疗新诊断的肝癌患儿):尝试对所有PRETEXT 1期肿瘤和影像学显示肿瘤边缘距肝中静脉、肝后下腔静脉或门静脉分支超过1cm的PRETEXT 2期肿瘤行完全手术切除。对影像学显示肿瘤边缘距肝中静脉、肝后下腔静脉或门静脉分支不足1cm的PRETEXT 2期肿瘤行活检。甲胎蛋白(AFP)水平超过100ng/mL、无小细胞未分化成分的I期单纯胎儿型肿瘤(极低风险):切除并观察,不行化疗。AFP水平大于100ng/mL、无小细胞未分化成分的I期与II期肿瘤(低风险):2程顺铂/5-氟尿嘧啶/长春新碱联合化疗,每疗程为3周。P水平大于100ng/mL、存在小细胞未分化成分的I期与II期肿瘤(直接风险):6程顺铂/5-氟尿嘧啶/长春新碱/阿霉素联合治疗,最后2程加用右雷佐生。

III期肿瘤

COG的一项临床研究正在评估下列治疗选择,关于正在进行的临床试验信息请访问 NCI网站

COG-AHEP0731(联合化疗治疗新诊断的肝母细胞瘤患儿):对影像学显示肿瘤边缘距肝中静脉、肝后下腔静脉或门静脉分支不足1cm的PRETEXT 2期肿瘤行活检,亦对PRETEXT 3期、PRETEXT 4期​肿瘤行活检。肉眼残留病灶/未切除病灶含小细胞未分化成分,且AFP水平大于100 ng/mL(中等风险):2-4程顺铂/5-氟尿嘧啶/长春新碱/阿霉素(C5VD),化疗后行切除术或原位肝移植,术后再行2-4程C5VD使总疗程达6程,最后2程加用右雷佐生。化疗后使用PRETEXT分期系统判断肿瘤的可切除性(又称POSTTEXT):2-4程化疗后可被切除的肿瘤有:POSTTEXT 1期肿瘤。影像学显示肿瘤边缘距肝中静脉、肝后下腔静脉或门静脉分支超过1cm的PRETEXT 2期肿瘤。AFP水平不足100ng/mL的III期肿瘤(高危)。对于患有原发性肝母细胞瘤的患者,若放射影像学显示其距静脉边缘不足1cm、POSTTEXT3期多灶性或POSTTEXT4期肿瘤,则无法切除。应考虑行2程C5VD后转入肝移植中心。进行4程C5VD后进行手术切除或者原位肝移植术。

IV期肿瘤

COG的一项临床试验正在评估以下治疗方案,目前正在进展的临床研究信息请参见 NCI网站

COG-AHEP0731​(联合化疗治疗新诊断的肝母细胞瘤患儿):任何组织学分型的分期为IV期的肿瘤,不论AFP水平,或是任意分期且AFP水平小于100 ng/mL的肿瘤(高危):治疗方案为2程长春新碱/伊立替康(VI)联合化疗,加6程C5VD。对VI联合化疗反应良好的肿瘤患者再行2程VI,使总化疗达10程。根据前文所述POSTTEXT分期系统决定是否进行手术切除。该研究中,残留转移灶与主要手术同时进行,或在肝移植术前进行切除残留转移灶以保证患者在移植前无肝外病灶。无法完全清除肝外病灶的患者将继续进行化疗,不进行移植。

参考文献

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3. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993.[PUBMED Abstract]

4. Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al.: Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer 40 (3): 411-21, 2004.[PUBMED Abstract]

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25. Habrand JL, Nehme D, Kalifa C, et al.: Is there a place for radiation therapy in the management of hepatoblastomas and hepatocellular carcinomas in children? Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (3): 525-31, 1992.[PUBMED Abstract]

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译文由 中国国家癌症中心提供
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